Inhibina, activina y AMH
(regulación endocrina de la función folicular)

Las inhibinas, las activinas y la hormona antimülleriana (AMH) constituyen un sistema regulador proteico que integra la fisiología del ovario con el control central ejercido por el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Estos factores no son esteroides ováricos, sino glucoproteínas pertenecientes a la superfamilia de los TGF-β, y actúan principalmente como moduladores del crecimiento folicular y de la secreción hipofisaria de FSH. Su función fisiológica consiste en coordinar el ritmo de la foliculogénesis, mantener el equilibrio entre reclutamiento y selección folicular y proporcionar a la hipófisis información sobre el estado funcional del ovario.

La fisiología de estas moléculas demuestra que el ovario es un órgano endocrino muy dinámico, en el que la regulación de la función reproductiva no depende únicamente de los esteroides sexuales, sino también de una red de señales proteicas que actúan a nivel paracrino, autocrino y endocrino. Las inhibinas y las activinas regulan directamente la secreción hipofisaria de gonadotropinas y modulan la sensibilidad folicular a la FSH, mientras que la AMH controla la velocidad con la que los folículos primordiales entran en el conjunto de folículos en crecimiento. El resultado es un sistema de retroalimentación multinivel que conecta el estado de la reserva ovárica con la regulación del eje endocrino central.

El crecimiento folicular es un proceso continuo que implica a una población de folículos en distintos estadios de desarrollo. En todo momento, el ovario contiene miles de folículos primordiales, pero solo una pequeña fracción de ellos es reclutada para crecer. Entre los folículos que alcanzan el estadio antral, únicamente uno se convierte en folículo dominante y completa la maduración ovulatoria. Este equilibrio requiere mecanismos reguladores que controlen el reclutamiento inicial, la sensibilidad a las gonadotropinas y la competencia entre folículos.

El eje hipotálamo-hipófisis-ovario proporciona la señal gonadotrópica necesaria para el crecimiento folicular, pero la dinámica local de la foliculogénesis depende en gran medida de señales paracrinas producidas por las células de la granulosa y de la teca. Entre estos factores, las inhibinas y las activinas modulan la secreción hipofisaria de FSH y la respuesta folicular a la gonadotropina, mientras que la AMH regula la velocidad con la que los folículos primordiales entran en el proceso de crecimiento.

Esta red reguladora crea un sistema de retroalimentación que conecta el estado de la población folicular con la secreción de gonadotropinas. Cuando existen numerosos folículos antrales, el aumento de la producción de inhibina reduce la secreción hipofisaria de FSH y limita el reclutamiento de nuevos folículos. Por el contrario, la producción de activinas favorece la secreción de FSH y amplifica la respuesta folicular a la gonadotropina. En cambio, la AMH actúa como modulador negativo del reclutamiento inicial y contribuye a preservar la reserva ovárica.

Tres principios fisiológicos gobiernan la regulación folicular mediada por estos péptidos:

• control del reclutamiento de los folículos primordiales mediante la acción de la AMH;
• retroalimentación endocrina sobre la hipófisis mediante inhibinas y activinas que modulan la secreción de FSH;
• regulación paracrina intraovárica que modula la proliferación de la granulosa y la sensibilidad a las gonadotropinas.

Este sistema de control garantiza que la foliculogénesis avance a un ritmo compatible con la preservación de la fertilidad a lo largo del tiempo y con la necesidad de seleccionar cíclicamente un único folículo dominante.

Las inhibinas y las activinas son glucoproteínas diméricas pertenecientes a la superfamilia de factores de crecimiento TGF-β. Estas moléculas comparten una organización estructural basada en subunidades proteicas denominadas α y β que forman dímeros estabilizados por puentes disulfuro. La distinta combinación de las subunidades determina las propiedades biológicas de las moléculas maduras.

Las inhibinas son heterodímeros constituidos por una subunidad α y una subunidad β. En el ovario humano existen dos isoformas principales: inhibina A e inhibina B. Se diferencian por la subunidad β implicada y por el momento del ciclo menstrual en el que predomina su secreción. La inhibina B es producida principalmente por los folículos antrales durante la fase folicular inicial, mientras que la inhibina A es secretada por el folículo dominante y el cuerpo lúteo en las fases más avanzadas del ciclo.

Las activinas, por el contrario, son dímeros constituidos exclusivamente por subunidades β. Las principales isoformas identificadas son la activina A, la activina B y la activina AB. Estas moléculas poseen propiedades biológicas opuestas a las de las inhibinas en la regulación de la FSH y también desempeñan una función paracrina en el crecimiento folicular.

La síntesis de las subunidades tiene lugar en las células de la granulosa mediante la traducción de precursores proteicos que experimentan escisiones proteolíticas y procesos de maduración en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Tras su secreción, las moléculas maduras pueden actuar localmente en el microambiente folicular o entrar en la circulación sistémica y ejercer efectos endocrinos sobre la hipófisis.

La actividad biológica de las activinas también está modulada por proteínas de unión como la folistatina, que puede neutralizar el ligando y limitar su acción. Este sistema de modulación permite una regulación precisa de la señal y evita una estimulación excesiva del crecimiento folicular.

La principal función endocrina de las inhibinas consiste en modular la secreción hipofisaria de FSH. Cuando los folículos antrales comienzan a desarrollarse, las células de la granulosa producen inhibina B, que entra en la circulación sistémica y alcanza la hipófisis anterior. Allí, la molécula actúa sobre las células gonadotropas reduciendo la síntesis y la secreción de FSH.

Este mecanismo constituye uno de los principales sistemas de retroalimentación ovárica negativa. El aumento de la producción de inhibina indica a la hipófisis la presencia de folículos en crecimiento y limita el incremento de FSH, evitando el reclutamiento simultáneo de numerosos folículos. De este modo, el organismo favorece la selección progresiva de un único folículo dominante.

Durante la fase lútea, la secreción de inhibina A contribuye aún más a suprimir la FSH. Al final del ciclo, la regresión del cuerpo lúteo provoca una disminución de las concentraciones de inhibina y permite un nuevo aumento de la FSH, que inicia el crecimiento folicular del ciclo siguiente.

Por tanto, la concentración circulante de inhibina B refleja la actividad de los folículos antrales y constituye un indicador de la función ovárica. En el ámbito clínico, la medición de este péptido se ha utilizado como marcador de la reserva folicular y como indicador biológico en determinadas neoplasias ováricas derivadas de las células de la granulosa.

Las activinas ejercen efectos opuestos a los de las inhibinas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Estas moléculas estimulan la síntesis de la subunidad β de la FSH en las células gonadotropas hipofisarias y favorecen la secreción de la hormona. La acción biológica está mediada por receptores de membrana pertenecientes a la familia TGF-β, que activan vías de señalización intracelular dependientes de las proteínas SMAD.

Además de su acción endocrina sobre la hipófisis, las activinas desempeñan una función paracrina en la regulación de la foliculogénesis. En las células de la granulosa estimulan la proliferación celular, la diferenciación y el aumento de la expresión de los receptores de FSH. Esta amplificación de la sensibilidad folicular a la gonadotropina favorece la progresión de los folículos hacia estadios de desarrollo más avanzados.

La actividad de las activinas está regulada por diversas proteínas moduladoras, entre ellas la folistatina y receptores accesorios como el betaglicano, que modulan su disponibilidad biológica. Por tanto, el equilibrio entre activina e inhibina determina el nivel efectivo de estimulación de la FSH y contribuye a regular el crecimiento folicular.

Este sistema demuestra que la regulación del eje reproductivo no depende únicamente de la secreción hipofisaria de gonadotropinas, sino también de señales ováricas que modulan directamente la respuesta de la hipófisis y la sensibilidad de los folículos a la estimulación endocrina.

La AMH es una glucoproteína perteneciente a la familia TGF-β producida por las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales iniciales. En el ovario adulto, su función fisiológica consiste en controlar la velocidad con la que los folículos primordiales entran en el conjunto de folículos en crecimiento y en modular la sensibilidad de los folículos a las gonadotropinas.

El principal efecto biológico de la AMH es la limitación del reclutamiento folicular. La hormona reduce la probabilidad de activación de los folículos primordiales y ralentiza la transición hacia los estadios de crecimiento posteriores. Este mecanismo contribuye a preservar la población folicular a lo largo del tiempo y a prevenir un consumo excesivamente rápido de la reserva ovárica.

En los folículos que ya han iniciado el proceso de crecimiento, la AMH reduce la sensibilidad de las células de la granulosa a la FSH, modulando la progresión hacia el estadio antral. De este modo, actúa como regulador local de la foliculogénesis y contribuye a mantener el equilibrio entre reclutamiento y selección folicular.

Desde el punto de vista clínico, la concentración sérica de AMH refleja el número de folículos antrales presentes en el ovario y representa uno de los indicadores más utilizados de la reserva ovárica. Las concentraciones de la hormona disminuyen progresivamente con la edad y se vuelven muy bajas cuando se reduce la población folicular, como ocurre durante la transición menopáusica.

Pueden observarse valores elevados de AMH en situaciones caracterizadas por un aumento del número de folículos antrales, como el síndrome de ovario poliquístico. En el ámbito clínico, la medición de la AMH se utiliza para evaluar la función ovárica, predecir la respuesta a la estimulación ovárica y estudiar determinadas situaciones de infertilidad.

La fisiología de la inhibina, la activina y la AMH demuestra que la función ovárica está regulada por una red compleja de señales endocrinas y paracrinas. El ovario no es únicamente un órgano efector de las gonadotropinas, sino también un centro regulador que envía señales de retroalimentación a la hipófisis y modula su propia dinámica folicular mediante factores locales.

Las inhibinas transmiten a la hipófisis información sobre la presencia de folículos en crecimiento y reducen la secreción de FSH cuando la actividad folicular es elevada. Las activinas ejercen el efecto opuesto y amplifican la respuesta folicular a la gonadotropina. En cambio, la AMH regula la velocidad con la que los folículos primordiales entran en el proceso de crecimiento, contribuyendo a conservar la reserva ovárica.

Sin embargo, la interpretación de los biomarcadores derivados de estos sistemas requiere cautela. Las concentraciones circulantes de inhibina o AMH reflejan el estado de la población folicular, pero no describen de forma completa la calidad de los ovocitos ni la capacidad reproductiva individual. Además, factores como la edad, las condiciones endocrinas y las enfermedades ováricas pueden modificar la producción de estos péptidos sin reflejar necesariamente el mismo significado biológico.

En síntesis, la inhibina, la activina y la AMH representan componentes fundamentales de la fisiología ovárica. Mediante un sistema de retroalimentación endocrina y regulación paracrina intraovárica, estas moléculas coordinan el ritmo de la foliculogénesis, modulan la secreción de gonadotropinas y contribuyen a preservar la función reproductiva a lo largo del tiempo.