Das onkozytäre Schilddrüsenkarzinom ist eine maligne epitheliale Neoplasie, die von den follikulären Schilddrüsenzellen ausgeht, überwiegend aus onkozytären Zellen besteht, die historisch als Hürthle-Zellen bezeichnet wurden, und durch das Vorliegen einer Kapselinvasion, Gefäßinvasion, Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen definiert ist. Nach der Klassifikation der World Health Organization (WHO) von 2022 darf es nicht als einfache morphologische Variante des konventionellen follikulären Karzinoms betrachtet werden, sondern als eigenständige Kategorie eines von follikulären Zellen ausgehenden Schilddrüsenkarzinoms. Seine Identität ergibt sich aus der Kombination von onkozytärem Phänotyp, mitochondrialer Akkumulation, charakteristischem genomischem Profil, möglicherweise geringerer Empfindlichkeit gegenüber radioaktivem Iod und einem variableren klinischen Verhalten im Vergleich zu minimalinvasiven follikulären Formen.
Im Vergleich zum papillären Karzinom ist es ein seltener Tumor und auch weniger häufig als das konventionelle follikuläre Karzinom, besitzt jedoch eine überproportionale klinische Bedeutung, weil es mit Gefäßinvasion, Fernmetastasen und späten Rezidiven einhergehen kann. Es betrifft vorwiegend Erwachsene und ältere Menschen, häufiger Frauen, und kann als zytologisch onkozytärer Schilddrüsenknoten, suspekte Schilddrüsenmasse, Lymphknotenmetastase oder Fernmetastase entdeckt werden. Die Diagnose kann allein anhand der Zytologie nicht sicher gestellt werden, wenn kein Nachweis einer Invasion oder Metastasierung vorliegt, da onkozytäres Adenom und onkozytäres Karzinom dasselbe zelluläre Erscheinungsbild aufweisen können. Der klinisch entscheidende Punkt besteht daher darin, eine unbestimmte onkozytäre Neoplasie von einem invasiven onkozytären Karzinom zu unterscheiden und anschließend das Risiko anhand von Kapsel, Gefäßen, lokaler Ausdehnung, Metastasen und Therapieansprechen zu stratifizieren.
Das onkozytäre Karzinom besteht aus transformierten follikulären Zellen, die aufgrund einer ausgeprägten Ansammlung von Mitochondrien ein reichlich vorhandenes, granuläres und eosinophiles Zytoplasma entwickeln. Der Begriff „onkozytär“ beschreibt somit einen zellulären Phänotyp und nicht automatisch eine Malignität. Onkozytäre Zellen können bei chronischer Autoimmunthyreoiditis, hyperplastischen Knoten, Adenomen, papillären Karzinomen mit onkozytären Merkmalen, historisch als Hürthle-Zell-Karzinome bezeichneten onkozytären follikulären Karzinomen und aggressiveren Tumoren auftreten. Zur Definition eines onkozytären Karzinoms ist eine invasive onkozytäre follikuläre Neoplasie erforderlich, die in der Regel zu mindestens 75 % aus onkozytären Zellen besteht, keine diagnostischen Kernmerkmale des papillären Karzinoms aufweist und nicht als hochgradiges oder schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom klassifizierbar ist. Die Diagnose erfordert daher die Verbindung von Zellmorphologie und Nachweis der Invasivität.
Die Abgrenzung vom onkozytären papillären Karzinom ist entscheidend. Ein Tumor kann onkozytäre Zellen enthalten, aber helle Zellkerne, Kernfurchen, Pseudoeinschlüsse, Kernüberlagerungen und andere typische Merkmale des papillären Karzinoms aufweisen. In diesem Fall lautet die Diagnose weiterhin papilläres Karzinom mit onkozytärer Differenzierung und nicht onkozytäres Karzinom im eigentlichen Sinne. Ebenso kann ein Schilddrüsenkarzinom mit Tumornekrose und hoher mitotischer Aktivität den Kategorien hochgradiger, von follikulären Zellen ausgehender Karzinome zugeordnet werden, wenn die entsprechenden Kriterien erfüllt sind, da sich das biologische Verhalten unterscheidet. Das echte onkozytäre Karzinom ist somit eine klar abgegrenzte Diagnose, die auf onkozytären Zellen, dem Fehlen diagnostischer papillärer Kernmerkmale und dem Nachweis der Malignität beruht.
Die Malignitätsdiagnose folgt demselben allgemeinen Prinzip wie bei gekapselten follikulären Neoplasien: Die Feinnadelaspiration kann auf eine onkozytäre Neoplasie hinweisen, weist jedoch allein keine Kapsel- oder Gefäßinvasion nach. Eine zytologische Probe mit zahlreichen onkozytären Zellen, granulärem Zytoplasma, runden Zellkernen, deutlichen Nukleolen und wenig Kolloid kann mit einer onkozytären Neoplasie vereinbar sein, erlaubt jedoch keine Unterscheidung zwischen onkozytärem Adenom und onkozytärem Karzinom, wenn keine Metastasen oder makroskopische Invasion vorliegen. Die endgültige Diagnose erfordert die histologische Untersuchung des entfernten Knotens mit sorgfältiger Probenentnahme aus Kapsel und Gefäßen. Diese Einschränkung der onkozytären Zytologie muss klar erläutert werden, da sie sowohl falsche Beruhigung als auch eine voreilige Krebsdiagnose verhindert.
Das onkozytäre Karzinom kann minimalinvasiv, gekapselt angioinvasiv oder weit invasiv sein. Bei minimalinvasiven Formen wird die Malignität durch fokale Kapseldurchbrüche oder eine begrenzte Invasion nachgewiesen, während der Tumor bei angioinvasiven Formen in kapsuläre oder extrakapsuläre Gefäße eindringt. Bei weit invasiven Formen ist die Kapselkontur verloren oder ausgedehnt überschritten, und die Neoplasie infiltriert das Schilddrüsenparenchym oder perithyreoidale Gewebe. Die Anzahl der Herde vaskulärer Invasion, das Vorliegen einer makroskopischen extrathyreoidalen Ausdehnung, die Resektionsränder, Nekrosen, mitotische Aktivität und Metastasen verändern das Risiko wesentlich. Das bloße Vorliegen einer Onkozytose reicht nicht aus: Die Prognose hängt vom Ausmaß der kapsulovaskulären Invasion ab.
Das onkozytäre Karzinom muss außerdem vom onkozytären Adenom und von hyperplastischen onkozytären Läsionen unterschieden werden. Das onkozytäre Adenom ist eine gutartige gekapselte Neoplasie ohne Kapsel- oder Gefäßinvasion; onkozytäre Läsionen bei chronischer Thyreoiditis können multifokal, nicht gekapselt und in ein entzündlich verändertes Parenchym eingebettet sein. Eine Fehldiagnose kann erhebliche Folgen haben: Wird eine nicht invasive Läsion als Karzinom bezeichnet, führt dies zu Übertherapie, während die Unterschätzung eines angioinvasiven Karzinoms eine Komplettierungsoperation, den selektiven Einsatz von Radioiod, die metastasengerichtete Bildgebung und die Nachsorge verzögern kann. Die Differenzialdiagnose erfordert daher die Beurteilung von Architektur, Kapsel, Gefäßen, Immunphänotyp bei Bedarf und klinischem Kontext.
Der histologische Befund sollte Tumorgröße, Anteil der onkozytären Komponente, Kapselstatus, Gefäßinvasion und Anzahl ihrer Herde, extrathyreoidale Ausdehnung, Resektionsränder, Nekrose, Mitosen, eine mögliche hochgradige Transformation, Lymphknoten bei entsprechender Untersuchung, Metastasen und die Beziehung zu anderen Schilddrüsenläsionen angeben. Der Schwellenwert von mindestens 75 % onkozytärer Zellen verhindert, dass follikuläre oder papilläre Tumoren mit geringer onkozytärer Metaplasie unangemessen umklassifiziert werden. Die histologische Beurteilung muss so präzise wie möglich erfolgen, weil die pathologische Befundung beim onkozytären Karzinom nicht nur beschreibend ist, sondern das Ausmaß der Therapie und die Intensität der Überwachung bestimmt.
Für die meisten onkozytären Karzinome lässt sich keine einzelne ätiologische Ursache nachweisen. Der Tumor geht aus follikulären Schilddrüsenzellen hervor, die durch nukleäre, mitochondriale und chromosomale Veränderungen einen onkozytären Phänotyp und invasive Fähigkeiten entwickeln. Zu den assoziierten Faktoren gehören höheres Erwachsenenalter, weibliches Geschlecht, Schilddrüsenknoten, eine Vorgeschichte onkozytärer Neoplasien, multinoduläre Struma und in einigen Fällen chronische Autoimmunthyreoiditis. Die Assoziation mit Hashimoto-Thyreoiditis darf nicht automatisch als Kausalität interpretiert werden, da die Onkozytose eine metaplastische Reaktion auf chronische Entzündung darstellen kann. Das onkozytäre Karzinom entsteht, wenn sich neoplastische Transformation mit Kapsel- oder Gefäßinvasion beziehungsweise Dissemination verbindet.
Das zentrale biologische Merkmal ist die Ansammlung von Mitochondrien. Onkozytäre Zellen besitzen ein breites, granuläres Zytoplasma, weil sie zahlreiche, häufig funktionell veränderte Mitochondrien enthalten. Mutationen der mitochondrialen DNA, insbesondere in Genen, die Untereinheiten des Komplexes I der Atmungskette kodieren, können die Effizienz der oxidativen Phosphorylierung verringern und kompensatorisch eine Zunahme der mitochondrialen Masse fördern. Die Onkozytose ist daher nicht nur ein mikroskopisches Erscheinungsbild, sondern Ausdruck einer mitochondrialen Reprogrammierung, die Energiestoffwechsel, oxidativen Stress und zelluläre Anpassung verändert.
Genomische Untersuchungen haben gezeigt, dass das onkozytäre Karzinom ein charakteristisches chromosomales Profil besitzt, das sich vom klassischen papillären Karzinom und vom konventionellen follikulären Karzinom unterscheidet. Beschrieben wurden ausgedehnte Chromosomenverluste, nahezu haploide Zustände, weitreichender Verlust der Heterozygotie und nachfolgende chromosomale Verdopplungen oder uniparentale Disomien in bestimmten Tumorsubgruppen. Diese Konstellation kann zu genomischer Instabilität, klonaler Selektion und aggressiver Progression beitragen. Die Kombination aus mitochondrialen Veränderungen und ausgedehnten Chromosomenverlusten stützt die Auffassung, dass das onkozytäre Karzinom eine eigenständige molekulare Entität und keine bloße ästhetische Variante des follikulären Karzinoms ist.
Neben mitochondrialen und chromosomalen Veränderungen können Mutationen oder Rearrangements in Genen auftreten, die an Wachstumssignalwegen, Zellzykluskontrolle und epigenetischem Remodeling beteiligt sind. Veränderungen von rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS), phosphatase and tensin homolog (PTEN), tumor protein p53 (TP53), telomerase reverse transcriptase (TERT), DAXX chromatin remodeler (DAXX), AT-rich interaction domain 1A (ARID1A), MEN1 und weiteren Genen wurden mit unterschiedlicher Häufigkeit beschrieben. Eine Mutation des TERT-Promotors ist, sofern vorhanden, prognostisch ungünstig, da sie eine verlängerte Replikationsfähigkeit fördert und insbesondere bei invasiven oder metastasierten Tumoren mit aggressiverem Verhalten verbunden sein kann.
Die Pathogenese der Invasion folgt einem ähnlichen Prinzip wie bei anderen gekapselten follikulären Neoplasien: Klinisch relevant wird die Malignität, wenn der Tumor die Kapsel durchbricht oder Gefäße infiltriert. Die Kapselinvasion ermöglicht die lokale Ausbreitung; die Gefäßinvasion eröffnet den Zugang zum systemischen Kreislauf und erklärt Lungen- und Knochenmetastasen. Beim onkozytären Karzinom kann dieses Phänomen besonders bedeutsam sein, weil die Erkrankung stärker zu Fernmetastasen neigt als viele papilläre Karzinome mit niedrigem Risiko und eine verminderte Iodaufnahme zeigen kann. Die Angioinvasion bildet somit die anatomische Verbindung zwischen histologischer Diagnose und Metastasierungsrisiko.
Der onkozytäre Stoffwechsel kann bei einem Teil der Patienten auch zur geringeren Wirksamkeit von radioaktivem Iod beitragen. Eine verminderte Expression oder Funktion des Natrium-Iodid-Symporters (NIS), der Verlust der schilddrüsenspezifischen Differenzierung, Veränderungen des follikulären Transkriptionsprogramms und die Selektion stärker glukoseavider Klone können dazu führen, dass bestimmte Läsionen weniger Radioiod aufnehmen und in der Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) deutlicher sichtbar sind. Dieser Zusammenhang ist nicht absolut, da einige onkozytäre Karzinome Iod aufnehmen und auf eine radiometabolische Therapie ansprechen. Das Risiko einer Radioiodrefraktärität sollte jedoch früher berücksichtigt werden als bei vielen klassischen differenzierten Formen.
Eine Progression zu einem hochgradigen, schlecht differenzierten oder anaplastischen Schilddrüsenkarzinom ist selten, aber möglich. In diesem Verlauf treten Nekrosen, eine erhöhte mitotische Aktivität, der Verlust von Differenzierungsmarkern, stärkere Invasivität, genomische Instabilität und eine Resistenz gegenüber schilddrüsenspezifischen Therapien auf. Das Vorliegen von Tumornekrosen und erhöhter mitotischer Aktivität verändert die Klassifikation und das klinische Verhalten, weil es auf eine aggressivere Biologie als beim gut differenzierten onkozytären Karzinom hinweist. Die Kontrolle der Erkrankung hängt daher davon ab, Dedifferenzierung, strukturelle Progression und Verlust der Iodaufnahme frühzeitig zu erkennen.
Das onkozytäre Karzinom kann als solitärer gekapselter Knoten, als dominante Schilddrüsenmasse innerhalb einer multinodulären Struma oder als weit invasiver infiltrativer Tumor auftreten. Die Schnittfläche ist aufgrund des Zell- und Mitochondrienreichtums häufig rotbraun oder mahagonifarben, doch dieser makroskopische Befund reicht nicht aus, um Malignität festzustellen. Wie bei follikulären Neoplasien kann ein umschriebenes Erscheinungsbild eine fokale Kapsel- oder Gefäßinvasion verbergen. Eine gut begrenzte, scheinbar expansiv wachsende Läsion kann ein Karzinom sein, wenn sie einen Kapseldurchbruch oder eine Gefäßinvasion zeigt.
Der charakteristischste Ausbreitungsweg ist hämatogen. Durch Gefäßinvasion können neoplastische Zellen Lunge, Knochen und andere systemische Regionen erreichen. Im Vergleich zum papillären Karzinom ist die Beteiligung zervikaler Lymphknoten seltener, aber nicht ausgeschlossen; wenn sie vorliegt, kann sie auf eine fortgeschrittenere Erkrankung, ein aggressives Verhalten oder die Notwendigkeit einer sorgfältigen erneuten Überprüfung der histologischen Diagnose hinweisen. Das onkozytäre Karzinom darf nicht nach demselben Schema wie das papilläre Karzinom beurteilt werden, bei dem zervikale Lymphknoten den natürlichen Verlauf dominieren. Hier muss die Überwachung das Risiko hämatogener Metastasen berücksichtigen.
Lungenmetastasen können mikronodulär, multipel nodulär oder solitär sein und Iod aufnehmen oder nicht aufnehmen. Iodavide Läsionen können von Radioiod profitieren, während FDG-avide, nicht iodaufnehmende Läsionen häufig auf eine geringere Differenzierung und eine komplexere Prognose hinweisen. Knochenmetastasen sind klinisch bedeutsam, da sie osteolytisch, schmerzhaft und hypervaskularisiert sein und mit pathologischen Frakturen, Wirbelsäuleninstabilität oder Rückenmarkskompression einhergehen können. Die Bedeutung der Knochenerkrankung hängt nicht nur von der Anzahl der Läsionen ab, sondern auch von ihrer anatomischen Lage und dem mechanischen oder neurologischen Risiko.
Die lokale Invasion kann perithyreoidale Weichteile, infrahyoidale Muskulatur, Trachea, Ösophagus, Nervus laryngeus recurrens und Gefäßstrukturen betreffen. Weit invasive Formen können sich durch eine harte Raumforderung, Fixierung, Dysphonie, Dysphagie, Dyspnoe, Husten oder Hämoptysen manifestieren. Die makroskopische Invasion ist bedeutsamer als eine minimale mikroskopische Ausdehnung, da sie die chirurgische Resektion, das Risiko von Resttumor und die Notwendigkeit zusätzlicher lokaler Therapien beeinflusst. Die Beschreibung der extrathyreoidalen Invasion muss anatomisch und nicht allgemein erfolgen, wobei die betroffene Struktur und die Möglichkeit einer vollständigen Resektion angegeben werden müssen.
Das onkozytäre Karzinom kann lokal, in Lymphknoten oder an entfernten Organen auch nach einem langen Intervall rezidivieren. Rezidive können schwer zu erkennen sein, wenn sie kein Iod aufnehmen und Thyreoglobulin ohne Berücksichtigung von Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern, Restgewebe oder analytischer Variabilität interpretiert wird. Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) und FDG-PET spielen bei Hochrisikofällen, metastasierter Erkrankung oder diskrepantem Thyreoglobulinbefund im Vergleich zur Szintigrafie eine wichtigere Rolle. Der klinische Verlauf hängt vom strukturellen Wachstum, der Lokalisation der Läsionen und der Empfindlichkeit gegenüber den verfügbaren Therapien ab.
Die häufigste Präsentation ist ein solitärer oder dominanter Schilddrüsenknoten, der häufig sonografisch, palpatorisch oder im Rahmen der Abklärung einer multinodulären Struma entdeckt wird. Die Patienten sind in der Regel euthyreot, da das onkozytäre Karzinom nur selten Schilddrüsenhormone in einer Menge produziert, die eine klinische Hyperthyreose verursacht. Anamnestisch sollten Dauer und Wachstum des Knotens, chronische Thyreoiditis, familiäre Belastung mit Schilddrüsenneoplasien, frühere Halsbestrahlung, Dysphonie, Dysphagie, Dyspnoe, lokale Schmerzen, Husten, Knochenschmerzen, Frakturen, neurologische Symptome und Gewichtsverlust erfasst werden. Ein progressives Wachstum eines onkozytären Knotens erfordert besondere Aufmerksamkeit, da es auf eine invasive Transformation oder ein erhöhtes Operationsrisiko hinweisen kann.
Bei der körperlichen Untersuchung kann sich ein fester, schmerzloser, mit dem Schlucken beweglicher und gelegentlich großer Schilddrüsenknoten zeigen. Eine Fixierung an tiefen Gewebeschichten, verminderte Beweglichkeit, Dysphonie oder Trachealverlagerung sprechen für lokale Invasion oder Kompression. Die zervikalen Lymphknoten müssen systematisch untersucht werden, auch wenn der lymphatische Ausbreitungsweg weniger typisch ist als beim papillären Karzinom. Die Untersuchung sollte Stimme, respiratorische Zeichen, Schluckakt, auslösbare Skelettschmerzen und fokale neurologische Befunde einschließen. Beim onkozytären Karzinom schließt das Fehlen einer Lymphadenopathie eine systemische Erkrankung nicht aus, insbesondere wenn die Histologie eine ausgedehnte Angioinvasion zeigt.
Ein Teil der Patienten wird nach einer unbestimmten onkozytären Zytologie diagnostiziert. In diesen Fällen besteht die klinische Aufgabe nicht darin, das Karzinom sofort nachzuweisen, sondern den Eingriff festzulegen, der für eine histologische Diagnose erforderlich ist. Der Feinnadelaspirationsbefund kann eine „Hürthle-Zell-Neoplasie“, „onkozytäre Neoplasie“ oder eine Bethesda-Kategorie angeben, die mit einer onkozytären follikulären Läsion vereinbar ist. Dieses Ergebnis weist auf das Risiko einer Neoplasie hin, unterscheidet jedoch nicht zwischen Adenom und Karzinom. Die klinische Kommunikation muss präzise sein: Der Verdacht betrifft eine onkozytäre Läsion, die einer histologischen Beurteilung bedarf, und keine präoperative Gewissheit eines invasiven Karzinoms.
Metastatische Manifestationen können dem Schilddrüsenknoten vorausgehen oder ihn begleiten. Knochenmetastasen können Wirbelsäulenschmerzen, Beckenschmerzen, knöcherne Schwellungen, pathologische Frakturen, neurologische Ausfälle oder Rückenmarkskompression verursachen. Lungenmetastasen können asymptomatisch sein oder Husten und Dyspnoe hervorrufen. Eine metastatische Läsion kann vor der Schilddrüsendiagnose biopsiert werden und eine Immunreaktivität für Thyreoglobulin, paired box gene 8 (PAX8) und thyroid transcription factor 1 (TTF-1) aufweisen, was für einen follikulären Schilddrüsenursprung spricht. Diese Präsentation mit einer initialen Metastase ist seltener, entspricht aber der hämatogenen Ausbreitungsneigung der Erkrankung.
Systemische Symptome sind unspezifisch und treten vor allem bei fortgeschrittenen Formen auf. Asthenie, Gewichtsverlust, anhaltende Schmerzen, Dyspnoe oder verminderte körperliche Leistungsfähigkeit müssen im Zusammenhang mit Tumorlast, Metastasen und Begleiterkrankungen interpretiert werden. Eine Hyperthyreose ist keine typische Manifestation des onkozytären Karzinoms, aber ein supprimiertes thyroid-stimulating hormone (TSH) erfordert eine Szintigrafie, um eine funktionelle Autonomie des Knotens oder der begleitenden Struma zu beurteilen. Die Schilddrüsenfunktion beschreibt den endokrinen Kontext, während Malignität und Prognose von Invasion, Histologie und Ausbreitung abhängen.
Der diagnostische Ablauf beginnt mit Anamnese, körperlicher Untersuchung, TSH-Bestimmung sowie Schilddrüsen- und Halsultraschall. Die Sonografie beurteilt Größe, Zusammensetzung, Echogenität, Ränder, peripheren Halo, Vaskularisation, Beziehung zur Schilddrüsenkapsel, mögliche extrathyreoidale Ausdehnung und Lymphknoten. Onkozytäre Läsionen können echoarm, isoechogen, heterogen, solide oder teilweise zystisch sein und eine variable Vaskularisation aufweisen; kein sonografisches Muster erlaubt eine sichere Unterscheidung zwischen onkozytärem Adenom und onkozytärem Karzinom, wenn keine eindeutige Invasion oder Metastasierung vorliegt. Die Sonografie dient daher der Beurteilung von Risiko, Lokalisation, Größe und Indikation zur Feinnadelaspiration, ersetzt jedoch nicht die histologische Diagnose.
Bei supprimiertem TSH ist die Schilddrüsenszintigrafie hilfreich, um hyperfunktionelle von nicht funktionellen Knoten zu unterscheiden. Onkozytäre Läsionen können zusammen mit einer multinodulären Struma oder funktionellen Autonomie auftreten, doch die meisten differenzierten malignen Tumoren sind hypofunktionell oder nicht funktionell. Bei normalem oder erhöhtem TSH wird die ultraschallgesteuerte Feinnadelaspiration anhand von Größe und sonografischen Merkmalen indiziert. Die Zytologie wird nach The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) beurteilt und kann als Atypie, follikuläre Neoplasie, onkozytäre Neoplasie oder Malignitätsverdacht klassifiziert werden. Entscheidend ist, dass die Zytologie den onkozytären Phänotyp erkennen, aber keine Kapsel- oder Gefäßinvasion nachweisen kann.
Die sichere Diagnose eines onkozytären Karzinoms erfordert die histologische Untersuchung des Operationspräparats. Die Probenentnahme muss Tumorkapsel, suspekte Bereiche, kapsuläre und extrakapsuläre Gefäße, Resektionsränder sowie solider, nekrotischer oder infiltrativer erscheinende Areale umfassen. Der Nachweis einer Kapselinvasion, Gefäßinvasion, Lymphknotenmetastase oder Fernmetastase macht aus einer onkozytären Neoplasie ein onkozytäres Karzinom. Ohne Invasion bleibt eine gekapselte onkozytäre Neoplasie ein onkozytäres Adenom oder eine nicht maligne Läsion, auch wenn sie zytologisch reich an Hürthle-Zellen ist. Der Nachweis der Invasivität ist daher das diagnostische Kernkriterium.
Nach der WHO-Klassifikation und dem Konzept internationaler Leitlinien ist für die Diagnose eines onkozytären Karzinoms der Nachweis einer invasiven onkozytären follikulären Neoplasie erforderlich, die überwiegend aus onkozytären Zellen besteht, keine diagnostischen Kernmerkmale des papillären Karzinoms aufweist und bei Vorliegen spezifischer Hochgradigkeitskriterien von hochgradigen Schilddrüsenkarzinomen abgegrenzt wird. Die diagnostische Beurteilung muss schrittweise erfolgen:
Diagnose des onkozytären Karzinoms
Molekulare Tests können bei unbestimmten Knoten hilfreich sein, ihre Aussagekraft bei onkozytären Läsionen muss jedoch vorsichtig interpretiert werden. Einige molekulare Klassifikatoren können die Wahrscheinlichkeit einer Malignität erhöhen oder senken, während das Vorliegen mitochondrialer Mutationen, chromosomaler Veränderungen oder nukleärer Mutationen nicht automatisch eine histologische Invasion beweist. Bei fortgeschrittenen, metastasierten oder radioiodrefraktären Formen gewinnt die molekulare Profilierung an Bedeutung, weil sie prognostische Veränderungen, TERT-Promotormutationen, TP53-Veränderungen, seltene Fusionen oder therapeutische Zielstrukturen identifizieren kann. Der klinische Wert des molekularen Profils hängt davon ab, welche Entscheidung dadurch verändert werden kann.
Die Differenzialdiagnose umfasst onkozytäres Adenom, chronische Thyreoiditis mit onkozytärer Metaplasie, onkozytären hyperplastischen Knoten, onkozytäres papilläres Karzinom, konventionelles follikuläres Karzinom mit onkozytären Arealen, hochgradiges Schilddrüsenkarzinom, schlecht differenziertes Karzinom, medulläres Karzinom mit eosinophilem Zytoplasma, oxyphile Nebenschilddrüsentumoren und intrathyreoidale Metastasen. Die Immunhistochemie kann einen follikulären Schilddrüsenursprung durch Thyreoglobulin, PAX8 und TTF-1 stützen, während Calcitonin für ein medulläres Karzinom und Parathormon für einen Nebenschilddrüsenursprung spricht. Die Unterscheidung zwischen onkozytärem Adenom und onkozytärem Karzinom bleibt jedoch an Kapsel und Gefäße gebunden.
Weiterführende Untersuchungen sind angezeigt, wenn der Tumor groß, invasiv, angioinvasiv oder metastasiert ist oder wenn postoperative Marker auffällig sind. Die CT von Hals und Thorax beurteilt die lokale Ausdehnung, das Mediastinum und Lungenmetastasen; die MRT ist hilfreich bei Infiltration von Weichteilen, Wirbelsäule, Rückenmark und Gehirn; die Radioiodszintigrafie beurteilt die Iodaufnahme; die FDG-PET ist besonders nützlich, wenn Thyreoglobulin erhöht, die Szintigrafie negativ oder eine dedifferenzierte Erkrankung zu vermuten ist. Die Wahl der Bildgebung muss einer klaren klinischen Fragestellung zur Tumorlokalisation, Ausdehnung oder Progression folgen.
Beim onkozytären Schilddrüsenkarzinom erfolgt die anatomische Stadieneinteilung nach der achten Ausgabe des Systems des American Joint Committee on Cancer (AJCC), das auf differenzierte, von follikulären Zellen ausgehende Schilddrüsenkarzinome angewendet wird. Die AJCC-Stadieneinteilung allein beschreibt das klinische Risiko jedoch nicht vollständig, da das Verhalten auch von Gefäßinvasion, extrakapsulärer Ausdehnung, Resektionsrändern, Radioiodaufnahme, Metastasen und einer möglichen hochgradigen Transformation abhängt. Daher müssen drei Ebenen unterschieden werden: TNM-Kategorie, AJCC-Stadium und Risikostratifizierung für Persistenz oder Rezidiv. Beim onkozytären Karzinom ist die Bedeutung der Angioinvasion besonders groß.
Die T-Kategorie beschreibt Größe und lokale Ausdehnung des Primärtumors. Die Tumorgröße ist wichtig, ersetzt jedoch nicht die histologische Beurteilung von Kapsel und Gefäßen. Ein kleiner Tumor mit Gefäßinvasion kann ein anderes Risiko aufweisen als ein größerer, aber gut begrenzter und vollständig resezierter Tumor. Die T-Kategorie muss ausdrücklich angegeben werden:
T-Kategorie beim onkozytären Schilddrüsenkarzinom
Die N-Kategorie beschreibt den Befall regionaler Lymphknoten. Beim onkozytären Karzinom sind Lymphknotenmetastasen weniger typisch als beim papillären Karzinom, können jedoch auftreten und müssen bei Vorliegen dokumentiert werden. Metastatische Lymphknoten erhöhen das Risiko einer lokoregionären Persistenz und können auf eine aggressivere Erkrankung hinweisen. Die N-Kategorie wird wie folgt definiert:
N-Kategorie beim onkozytären Schilddrüsenkarzinom
Die M-Kategorie ist von zentraler Bedeutung, weil sich das onkozytäre Karzinom hämatogen in Lunge und Knochen ausbreiten kann. Das Vorliegen von Fernmetastasen verändert das Stadium und beeinflusst Bildgebung, Radioiodtherapie, Strahlentherapie, lokale Chirurgie, FDG-PET und systemische Therapie. Die M-Kategorie muss immer angegeben werden:
M-Kategorie beim onkozytären Schilddrüsenkarzinom
Nach Festlegung von T, N und M wird das AJCC-Stadium altersabhängig mit einem Schwellenwert von 55 Jahren zugeordnet. Bei Patienten unter 55 Jahren unterscheidet die AJCC-Stadieneinteilung vor allem zwischen fehlenden und vorhandenen Fernmetastasen. Dies bedeutet nicht, dass lokale Invasion, Angioinvasion oder Lymphknotenbefall für Therapie und Nachsorge irrelevant wären, sondern lediglich, dass das AJCC-System zur Vorhersage der krankheitsspezifischen Mortalität eine vereinfachte Struktur beibehält. Die AJCC-Stadieneinteilung bei Patienten unter 55 Jahren lautet:
AJCC-Stadieneinteilung bei Patienten unter 55 Jahren
Bei Patienten im Alter von mindestens 55 Jahren ist die AJCC-Stadieneinteilung differenzierter, weil Größe, makroskopische Invasion, Lymphknoten und Fernmetastasen prognostisch stärker gewichtet werden. Beim onkozytären Karzinom muss dieses Schema durch die pathologische Beurteilung der Gefäßinvasion und das Ansprechen auf Radioiod ergänzt werden. Für Patienten ab 55 Jahren gilt folgende AJCC-Stadieneinteilung:
AJCC-Stadieneinteilung bei Patienten ab 55 Jahren
Die Rezidivrisikostratifizierung ergänzt biologische und therapeutische Variablen, die vom AJCC-Stadium nicht vollständig erfasst werden. Beim onkozytären Karzinom sind insbesondere Gefäßinvasion, Ausmaß der Invasion, Vollständigkeit der Resektion, Fernmetastasen, Iodaufnahme, Nekrose, mitotische Aktivität und hochgradige Transformation relevant. Die Risikostratifizierung lässt sich wie folgt zusammenfassen:
Klinisches Risiko beim onkozytären Schilddrüsenkarzinom
Die initiale Risikostratifizierung muss im Verlauf aktualisiert werden. Nach Operation, gegebenenfalls Radioiodtherapie und ersten Kontrollen kann das Ansprechen exzellent, unbestimmt, biochemisch inkomplett oder strukturell inkomplett sein. Beim onkozytären Karzinom erfordert ein biochemisch inkomplettes Ansprechen besondere Aufmerksamkeit, da die Erkrankung nur wenig Iod aufnehmen und CT, MRT oder FDG-PET erforderlich machen kann. Die dynamische Risikostratifizierung ermöglicht es, die Therapie bei tatsächlich krankheitsfreien Patienten zu reduzieren und Überwachung oder Behandlung bei persistierender oder fortschreitender Erkrankung zu intensivieren.
Die Behandlung beginnt häufig mit einer diagnostisch-therapeutischen Operation bei einer unbestimmten onkozytären Neoplasie. Eine Lobektomie kann der geeignete erste Eingriff bei onkozytären Knoten ohne präoperativen Hinweis auf Invasion, Metastasen oder bilaterale Erkrankung sein, da sie eine endgültige histologische Diagnose ermöglicht und bei minimalinvasiven Tumoren mit niedrigem Risiko ausreichend sein kann. Nach dem endgültigen Befund hängt die Notwendigkeit einer Komplettierung zur totalen Thyreoidektomie von Größe, Gefäßinvasion, makroskopischer Invasion, Resektionsrändern, Metastasen, Bilateralität und der Notwendigkeit einer Radioiodtherapie oder einer empfindlicheren biochemischen Nachsorge ab. Die Operation muss sich am histologischen Risiko orientieren und nicht allein am Begriff „onkozytär“.
Eine totale Thyreoidektomie ist bei weit invasiven Formen, großen Tumoren, ausgedehnter Angioinvasion, lokal fortgeschrittener Erkrankung, Fernmetastasen, positiven Resektionsrändern oder geplanter Radioiodtherapie in der Regel indiziert oder ernsthaft zu erwägen. Ihr Vorteil besteht in der Entfernung des gesamten Schilddrüsengewebes, der leichteren Interpretation des Thyreoglobulins und der Möglichkeit einer radiometabolischen Therapie bei iodaufnehmender Erkrankung. Ihr Risiko liegt in einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Hypoparathyreoidismus, Verletzung des Nervus laryngeus recurrens und dauerhafte Abhängigkeit von einer Hormonsubstitution. Die totale Thyreoidektomie ist daher ein Instrument der onkologischen Kontrolle und kein automatischer Schritt bei jeder onkozytären Neoplasie.
Die Lymphknotendissektion sollte therapeutisch erfolgen. Das onkozytäre Karzinom kann in Lymphknoten metastasieren, doch die lymphatische Ausbreitung ist nicht sein dominantes Muster. Klinisch oder sonografisch suspekte Lymphknoten müssen untersucht und bei nachgewiesener Metastasierung durch eine kompartimentorientierte Dissektion des betroffenen Levels behandelt werden. Eine systematische prophylaktische Dissektion ohne suspekte Lymphknoten ist bei Niedrigrisikofällen nicht gerechtfertigt, da sie Morbidität verursacht, ohne einen klaren Nutzen zu bieten. Die Lymphknotenchirurgie muss auf eine dokumentierte Erkrankung reagieren und nicht auf eine allgemeine Angst vor einem Rezidiv.
Radioaktives Iod in Form von Iod-131 besitzt eine selektive Bedeutung. Einige onkozytäre Karzinome nehmen Iod auf und können von einer radiometabolischen Therapie profitieren, insbesondere bei Resttumor, intermediärem bis hohem Risiko oder iodaufnehmenden Metastasen. Im Vergleich zu anderen differenzierten Schilddrüsenkarzinomen weist das onkozytäre Karzinom jedoch häufiger eine geringere Iodaufnahme oder Radioiodrefraktärität auf. Daher muss die Indikation individualisiert werden, wobei histologisches Risiko, postoperatives Thyreoglobulin, Szintigrafie, anatomische Bildgebung und die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens berücksichtigt werden. Eine radiometabolische Behandlung ist sinnvoll, wenn eine iodaufnehmende Erkrankung vorliegt oder das Risiko eine Ablation beziehungsweise adjuvante Therapie rechtfertigt.
Die Levothyroxintherapie dient nach totaler Thyreoidektomie dem Ersatz der Schilddrüsenfunktion und bei Risikopatienten der Modulation des TSH. Das Ausmaß der Suppression muss proportional sein: stärker bei persistierender oder Hochrisikoerkrankung, moderat bei intermediärem Risiko und weniger aggressiv bei Niedrigrisikopatienten mit exzellentem Ansprechen. Eine unnötige chronische Suppression erhöht das Risiko für Vorhofflimmern, Tachykardie, Knochenverlust und eine Verschlechterung kardiovaskulärer Erkrankungen. Beim onkozytären Karzinom muss der Zielwert des TSH onkologisches Risiko, Alter, Knochen, Herz und Therapieansprechen gegeneinander abwägen.
Die metastasierte Erkrankung erfordert einen multimodalen Ansatz. Iodaufnehmende Lungenmetastasen können mit Radioiod behandelt werden, während nicht iodaufnehmende oder progressive Läsionen eine radiologische Überwachung, FDG-PET, lokale Therapien oder eine systemische Behandlung erfordern. Knochenmetastasen können orthopädische oder neurochirurgische Eingriffe, externe Strahlentherapie, Stabilisierung, Vertebroplastie, thermische Ablation, Embolisation und Schmerztherapie notwendig machen. Das Ziel bei einer Knochenmetastase besteht nicht nur in der Reduktion der Tumorlast, sondern auch in der Verhinderung von Frakturen, Rückenmarkskompression und Funktionsverlust.
Bei progressiver radioiodrefraktärer Erkrankung kommen systemische Therapien in Betracht. Antiangiogene Multikinaseinhibitoren wie Lenvatinib und Sorafenib sind validierte Optionen bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, die progredient und radioiodrefraktär sind. Bei Vorliegen therapeutisch adressierbarer molekularer Veränderungen wie Fusionen der neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) oder Veränderungen von rearranged during transfection (RET) können bei entsprechender Indikation selektive Inhibitoren eingesetzt werden. Eine systemische Therapie darf nicht bei stabilen und asymptomatischen Läsionen begonnen werden, sondern bei dokumentierter Progression, Symptomen, anatomischer Bedrohung oder klinisch relevanter Tumorlast.
Die Prognose ist sehr variabel. Minimalinvasive, vollständig resezierte Formen ohne relevante Angioinvasion und ohne Metastasen können einen günstigen Verlauf aufweisen. Weit invasive, ausgedehnt angioinvasive, metastasierte, nicht iodaufnehmende, FDG-avide Formen oder Tumoren mit ungünstigen Mutationen haben ein höheres Risiko für Rezidiv, Progression und krankheitsspezifische Mortalität. Hohes Alter, große Tumorgröße, positive Resektionsränder, Knochenmetastasen, hochgradige Transformation und Radioiodrefraktärität verschlechtern die Prognose. Das onkozytäre Karzinom muss daher als Erkrankung mit risikostratifizierter Prognose und nicht als einfaches follikuläres Karzinom „mit großen Zellen“ dargestellt werden.
Die Nachsorge richtet sich nach dem initialen Eingriff und dem histologischen Risiko. Nach totaler Thyreoidektomie ist Thyreoglobulin der wichtigste biochemische Marker, muss jedoch zusammen mit Anti-Thyreoglobulin-Antikörpern, TSH, Labormethode, möglichem Schilddrüsenrestgewebe und Bildgebung interpretiert werden. Nach Lobektomie ist Thyreoglobulin weniger spezifisch, weil der verbliebene Schilddrüsenlappen physiologisch Thyreoglobulin produziert. Beim onkozytären Karzinom erfordert ein progressiver Anstieg des Thyreoglobulins die Suche nach zervikaler, pulmonaler, ossärer oder nicht iodaufnehmender Erkrankung.
Der Halsultraschall beurteilt Schilddrüsenbett, verbliebenen Schilddrüsenlappen sowie zentrale und laterale Lymphknoten. Er ist hilfreich zur Erkennung lokaler oder lymphonodaler Rezidive, reicht jedoch bei Patienten mit hohem Risiko für eine hämatogene Ausbreitung nicht aus. Bei Tumoren mit ausgedehnter Angioinvasion, Metastasen, ansteigendem Thyreoglobulin oder negativer Szintigrafie sollten Thorax-CT, gezielte MRT, Knochenbildgebung und FDG-PET erwogen werden. Die Überwachung muss an den Ausbreitungsweg des onkozytären Karzinoms angepasst werden, der auch ohne zervikale Lymphadenopathie systemisch sein kann.
Die Radioiodszintigrafie bleibt nützlich, wenn die Erkrankung Iod aufnimmt oder eine radiometabolische Therapie erwogen wird. Die FDG-PET besitzt beim onkozytären Karzinom jedoch eine besondere Bedeutung, weil viele Läsionen metabolisch aktiv sind und weniger Iod aufnehmen. Eine Konstellation aus erhöhtem Thyreoglobulin, negativer Radioiodszintigrafie und positiver FDG-PET spricht für eine dedifferenzierte oder radioiodrefraktäre Erkrankung. Der sogenannte metabolische Flip-Flop, also die Abnahme der Iodaufnahme bei Zunahme der glykolytischen Avidität, hat prognostische und therapeutische Bedeutung.
Das Therapieansprechen wird als exzellent, unbestimmt, biochemisch inkomplett oder strukturell inkomplett klassifiziert. Ein exzellentes Ansprechen ermöglicht eine Reduktion der Kontrollintensität und der TSH-Suppression. Ein biochemisch inkomplettes Ansprechen erfordert eine serielle Verlaufskontrolle und geeignete Bildgebung. Ein strukturell inkomplettes Ansprechen muss anhand von Lokalisation, Wachstum, Symptomen, Iodaufnahme und FDG-Avidität beurteilt werden. Beim onkozytären Karzinom ist der strukturelle Befund entscheidend, da eine instabile Knochenläsion, eine progrediente Lungenmetastase oder ein infiltrierendes zervikales Rezidiv unterschiedliche Entscheidungen erfordern. Das strukturelle Ansprechen ist für die Therapie richtungsweisender als ein einzelner isolierter Markerwert.
Die Nachsorge muss bei Patienten mit Gefäßinvasion, weit invasiven Tumoren, Metastasen oder radioiodrefraktärer Erkrankung langfristig fortgeführt werden. Rezidive können nach längerer Zeit und gelegentlich an nicht zervikalen Lokalisationen auftreten. Bei vollständig resezierten minimalinvasiven Tumoren kann die Überwachung dagegen weniger intensiv erfolgen, um wiederholte Untersuchungen ohne tatsächliche therapeutische Konsequenz zu vermeiden. Die Qualität der Nachsorge besteht darin, Kontrollen und Bildgebung an das Restrisiko anzupassen und sowohl diagnostische Verzögerungen als auch Überdiagnostik zu vermeiden.
Die charakteristischste onkologische Komplikation ist die Fernmetastasierung. Durch Gefäßinvasion können sich Tumorzellen hämatogen in Lunge, Knochen und seltener Gehirn, Leber oder andere Organe ausbreiten. Lungenmetastasen können asymptomatisch sein oder Husten, Dyspnoe und eine fortschreitende respiratorische Beeinträchtigung verursachen. Knochenmetastasen können Schmerzen, pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, neurologische Ausfälle und in fortgeschrittenen Fällen Hyperkalzämie hervorrufen. Die hämatogene Metastasierung ist die Komplikation, die Prognose und Therapieplanung am stärksten beeinflusst.
Ein lokoregionäres Rezidiv kann Schilddrüsenbett, zervikale Weichteile oder Lymphknoten betreffen. Bei weit invasiven Tumoren kann ein Rezidiv Trachea, Ösophagus, Nervus laryngeus recurrens oder große Gefäße einbeziehen und dadurch erneute Operationen und lokale Therapien erschweren. Eine Dysphonie kann durch Tumorinvasion oder eine Operationsverletzung entstehen; Dysphagie und Dyspnoe können auf eine komprimierende Raumforderung oder aerodigestive Infiltration hinweisen. Der Verlust der zervikalen Kontrolle kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, auch wenn die systemische Erkrankung nicht unmittelbar lebensbedrohlich ist.
Die Radioiodrefraktärität ist eine besonders relevante biologische Komplikation. Wenn Tumorzellen die Aufnahme oder Organifikation von Iod vermindern, verliert die Behandlung mit Iod-131 an Wirksamkeit. Die Erkrankung kann dann in der FDG-PET sichtbar werden, trotz radiometabolischer Therapien fortschreiten oder systemische Therapien erforderlich machen. Refraktärität bedeutet nicht immer, dass sofort behandelt werden muss, da manche Läsionen stabil bleiben. Klinisch problematisch wird sie jedoch, wenn gleichzeitig Progression, Symptome oder kritische Lokalisationen vorliegen. Die eigentliche Komplikation ist die Kombination aus Verlust der Iodaufnahme und Tumorwachstum.
Zu den chirurgischen Komplikationen gehören vorübergehender oder permanenter Hypoparathyreoidismus, Hypokalzämie, Verletzung des Nervus laryngeus recurrens, Verletzung des Nervus laryngeus superior, komprimierendes zervikales Hämatom, Infektion, Serom, pathologische Narbenbildung und Lymphfistel nach laterozervikaler Dissektion. Ein chronischer Hypoparathyreoidismus kann Parästhesien, Krämpfe, Tetanie, Nephrokalzinose oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Therapie mit Kalzium und aktivem Vitamin D verursachen. Eine Rekurrensparese kann zu anhaltender Dysphonie, Stimmermüdung und Aspirationsrisiko führen. Die chirurgische Morbidität erfordert eine Anpassung des Operationsausmaßes an das tatsächliche Risiko.
Radioaktives Iod kann Sialadenitis, Xerostomie, Geschmacksveränderungen, Übelkeit, zervikale Schmerzen, Tränendrüsenfunktionsstörungen, Knochenmarktoxizität bei hohen kumulativen Dosen, eine vorübergehende Einschränkung der Fertilität und in ausgewählten Situationen einen geringfügigen Anstieg des Risikos für Zweitneoplasien verursachen. Beim onkozytären Karzinom, bei dem die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Iodaufnahme höher sein kann, ist es besonders wichtig, wiederholte Behandlungen ohne nachweisbaren Nutzen zu vermeiden. Radioiod darf nur eingesetzt werden, wenn ein zu erwartender Nutzen besteht, und nicht automatisch nach jeder Diagnose eines onkozytären Karzinoms.
Eine chronische TSH-Suppression mit Levothyroxin kann eine iatrogene subklinische Thyreotoxikose, Palpitationen, Vorhofflimmern, Verlust an Knochenmasse, Frakturen und eine Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen verursachen. Bei Patienten mit persistierender oder Hochrisikoerkrankung kann eine stärkere Suppression gerechtfertigt sein; bei geheilten Patienten oder Patienten mit niedrigem Risiko kann dieselbe Intensität schädlich werden. Die Komplikation entsteht, wenn die endokrine Therapie nicht an das dynamische Ansprechen angepasst wird.
Eine häufige versorgungsbezogene Komplikation ist die Übertherapie unbestimmter onkozytärer Neoplasien. Viele onkozytäre Knoten sind keine Karzinome, und einige minimalinvasive Karzinome zeigen nach adäquater Operation einen günstigen Verlauf. Andererseits führt die Unterschätzung eines angioinvasiven oder weit invasiven onkozytären Karzinoms zu nicht erkannten Metastasen, unzureichender Nachsorge und verzögerter Therapie. Eine korrekte Behandlung erfordert ein Gleichgewicht zwischen onkologischer Vorsicht und Begrenzung der Iatrogenität, wobei vollständige Histologie, gezielte Bildgebung und dynamische Neubewertung unverzichtbare Schritte darstellen.