Ipercolesterolemia

L’ipercolesterolemia è la condizione in cui il contenuto di colesterolo circolante, soprattutto quello trasportato dalle lipoproteine contenenti apolipoproteina B, risulta aumentato in modo persistente rispetto alla capacità dell’organismo di smaltirlo. In termini clinici il problema principale non è il colesterolo totale in sé, ma l’eccesso di colesterolo veicolato soprattutto dalle low-density lipoprotein, cioè le lipoproteine a bassa densità, e in misura variabile da lipoproteina(a), intermediate-density lipoprotein, cioè lipoproteine a densità intermedia, e particelle residue ricche di colesterolo. Questo eccesso prolunga l’esposizione della parete arteriosa a particelle aterogene e crea nel tempo le condizioni per l’aterosclerosi. L’ipercolesterolemia, quindi, non è semplicemente un numero alto negli esami, ma una alterazione biologica cronica che modifica la prognosi cardiovascolare per effetto cumulativo.

Dal punto di vista epidemiologico si tratta di una condizione molto frequente. Una recente revisione sistematica con metanalisi su popolazioni adulte della popolazione generale ha stimato una prevalenza globale intorno al 24,1% per l’ipercolesterolemia e intorno al 18,9% per l’aumento del low-density lipoprotein cholesterol, cioè del colesterolo LDL, pur con forti differenze geografiche, demografiche e metodologiche. Accanto alle forme comuni esistono forme ereditarie a elevata intensità biologica, tra cui l’ipercolesterolemia familiare, che non è rara su scala di popolazione e che nelle stime meta-analitiche globali si colloca nell’ordine di circa un caso ogni 200-300 individui, con variazioni in base ai criteri clinici o genetici utilizzati. In queste forme il sovraccarico di LDL inizia fin dalla nascita o dai primi anni di vita e accelera drasticamente l’esposizione arteriosa cumulativa, spiegando perché la stessa cifra di colesterolo assuma un peso prognostico molto diverso a seconda del contesto clinico, dell’età di insorgenza e della durata dell’esposizione.

Per comprendere davvero l’ipercolesterolemia bisogna partire dalla sua definizione biologica più utile: essa rappresenta uno sbilanciamento tra la quantità di colesterolo che entra nel compartimento plasmatico all’interno delle particelle aterogene e la capacità del fegato e degli altri sistemi di clearance di rimuoverlo. Nella grande maggioranza dei casi clinicamente rilevanti, la quota decisiva è quella del colesterolo contenuto nelle LDL, cioè nelle particelle che derivano dal catabolismo delle very low-density lipoprotein, le lipoproteine a densità molto bassa, e che restano nel plasma abbastanza a lungo da potersi accumulare nella parete arteriosa. L’ipercolesterolemia può quindi nascere perché il fegato produce troppe particelle contenenti apolipoproteina B, perché ne rimuove troppo poche, perché la permanenza plasmatica si prolunga oppure perché si sovrappongono più meccanismi contemporaneamente.

Le cause eziologiche certe delle forme primitive più note sono quelle genetiche che compromettono la via del recettore LDL. Nell’ipercolesterolemia familiare autosomica dominante il difetto più frequente riguarda il gene LDLR, con ridotta sintesi, ridotta espressione di membrana, alterato legame con la particella oppure ridotta internalizzazione del recettore. In altri pazienti il difetto interessa APOB, con ridotta affinità della particella per il recettore, oppure PCSK9 con varianti gain of function che accelerano la degradazione del recettore LDL. Più raramente sono coinvolti altri geni, come LDLRAP1 nelle forme autosomiche recessive, oppure difetti complessi che producono fenotipi sovrapponibili. In tutti questi casi il nesso causale è diretto: meno recettori funzionanti o recettori più rapidamente degradati significano minore clearance epatica delle LDL e quindi accumulo plasmatico di colesterolo.

Accanto alle forme monogeniche esistono forme poligeniche e multifattoriali molto più frequenti, nelle quali il fenotipo ipercolesterolemico nasce dalla somma di varianti comuni a piccolo effetto, interazioni ambientali e assetto metabolico individuale. In questi soggetti il colesterolo LDL può essere elevato in modo stabile senza che esista una singola mutazione maggiore identificabile. Anche qui, però, la fisiopatologia finale converge su un punto comune: una quantità eccessiva di particelle contenenti apolipoproteina B permane nel circolo più a lungo di quanto sarebbe fisiologicamente tollerabile.

Le cause secondarie sono un capitolo essenziale perché una quota non trascurabile di ipercolesterolemie apparentemente “primitive” in realtà deriva o viene amplificata da altre condizioni. L’ipotiroidismo riduce l’espressione epatica del recettore LDL e rallenta la clearance delle particelle. La sindrome nefrosica aumenta la sintesi epatica di lipoproteine contenenti apolipoproteina B e modifica i meccanismi di catabolismo. La colestasi altera profondamente il traffico del colesterolo e può produrre lipoproteine anomale. La malattia renale cronica, alcune epatopatie, la gravidanza, la menopausa, l’anoressia nervosa e numerosi farmaci, tra cui glucocorticoidi, retinoidi, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, alcuni antiretrovirali, alcune terapie oncologiche ed estrogeni orali, possono aumentare il colesterolo LDL o modificare in senso aterogeno l’intero profilo lipoproteico. In questi casi il dato di laboratorio non è la diagnosi finale ma il fenotipo biochimico di un altro disturbo.

Esiste inoltre un sottogruppo di pazienti nei quali il problema principale non è tanto la scarsa rimozione quanto un’alterata gestione del colesterolo a monte, con aumentato assorbimento intestinale, maggiore disponibilità epatica o combinazione di iperassorbimento e ridotta clearance. Questo aspetto ha rilevanza clinica perché spiega parte della variabilità interindividuale nella risposta alla dieta, all’ezetimibe o alle statine e perché consente di capire perché due soggetti con valori simili possano avere meccanismi dominanti diversi. Anche condizioni rare, come la sitosterolemia, possono simulare una grave ipercolesterolemia con xantomi precoci e richiedono una lettura diagnostica più fine.

Un altro elemento patogenetico importante è la lipoproteina(a). Questa particella ha una struttura LDL-like con apolipoproteina(a) legata alla apolipoproteina B100 ed è determinata in larga misura geneticamente. Dal punto di vista biochimico contribuisce al carico aterogeno e può far apparire più elevata la quota di colesterolo LDL misurata, pur rappresentando una particella distinta rispetto alla LDL convenzionale. Ciò spiega perché alcuni pazienti con ipercolesterolemia apparentemente solo moderata abbiano un rischio cardiovascolare sproporzionato, soprattutto se convivono elevata lipoproteina(a), storia familiare di eventi precoci e altri fattori di rischio.

La fisiopatologia del danno si sviluppa poi in una sequenza abbastanza coerente. Le particelle aterogene attraversano l’endotelio, si legano ai proteoglicani della matrice subendoteliale, vengono trattenute, modificate ossidativamente o enzimaticamente e diventano bersaglio dei macrofagi. I macrofagi carichi di colesterolo si trasformano in foam cells, alimentano l’infiammazione locale, favoriscono il reclutamento di altre cellule immunitarie e contribuiscono alla formazione della stria lipidica e poi della placca aterosclerotica. Con il tempo la placca si organizza, può calcificare, fissurarsi o rompersi e diventare il substrato anatomopatologico di ischemia miocardica, ictus o malattia arteriosa periferica. Il punto fondamentale è che il danno non dipende soltanto dal valore assoluto del colesterolo in un dato momento, ma dal burden cumulativo di LDL lungo l’intero arco della vita.

Nelle forme familiari severe, soprattutto omozigoti o compound heterozygous, l’intensità del difetto è tale da spostare il danno anche su distretti meno tipici della aterosclerosi comune, come la radice aortica, l’ostio coronarico e l’apparato valvolare aortico. In questi pazienti il colesterolo elevatissimo sin dall’infanzia non lascia tempo a una lenta progressione, ma anticipa di decenni l’evoluzione lesionale. Da qui deriva il principio, oggi centrale, del lower for longer, cioè dell’importanza di ridurre il colesterolo LDL il più precocemente possibile e mantenerlo basso nel tempo, perché ogni anno di esposizione non trattata contribuisce alla costruzione del rischio futuro.

L’ipercolesterolemia è nella maggioranza dei casi clinicamente silenziosa. Il paziente non riferisce sintomi specifici attribuibili all’aumento del colesterolo e spesso il riscontro avviene in occasione di controlli di routine, bilanci di salute, check-up aziendali, percorsi di prevenzione cardiovascolare o esami eseguiti per altre ragioni. Proprio questa lunga fase asintomatica spiega la sua importanza prognostica: la malattia biologica avanza per anni prima di manifestarsi come malattia vascolare clinicamente evidente.

L’anamnesi deve quindi cominciare molto prima dei sintomi diretti e concentrarsi sulla storia familiare e sulla traiettoria clinica del paziente. È necessario chiedere se esistano parenti di primo o secondo grado con colesterolo molto elevato, infarto miocardico, angioplastica, bypass, ictus ischemico, morte improvvisa, arteriopatia periferica o valvulopatia aortica in età precoce. È importante ricostruire da quando i valori risultino alterati, se l’anomalia sia comparsa già in età giovane, se sia stata costante nel tempo e se vi siano state fasi di peggioramento associate a variazioni ponderali, gravidanza, cambiamenti ormonali, introduzione di farmaci o comparsa di comorbidità endocrine, epatiche o renali.

Quando l’ipercolesterolemia resta isolata e non ancora complicata, il paziente può essere del tutto asintomatico. Quando invece il carico aterosclerotico è già diventato clinicamente rilevante, i sintomi derivano dagli organi bersaglio. Possono comparire dolore toracico da sforzo, dispnea, ridotta tolleranza all’esercizio, claudicatio intermittens, episodi neurologici ischemici transitori o segni di ischemia cerebrale o coronarica manifesta. In questi casi il colesterolo alto non è più soltanto un fattore predisponente ma parte integrante della storia naturale della malattia cardiovascolare.

L’esame obiettivo deve ricercare con attenzione i segni di deposito cronico di colesterolo. Gli xantomi tendinei, soprattutto a livello del tendine d’Achille o degli estensori delle dita, sono particolarmente importanti perché suggeriscono fortemente una forma familiare. Gli xantelasmi palpebrali e l’arco corneale possono essere presenti anche in altre condizioni e con l’età diventano meno specifici, ma se compaiono precocemente, soprattutto prima dei 45 anni, rafforzano il sospetto. Nei bambini e nei giovani adulti, la comparsa di xantomi o di un arco corneale anticipato è un segnale clinico che richiede sempre un inquadramento molto accurato.

Nelle forme di ipercolesterolemia familiare omozigote o comunque di severità estrema, il decorso clinico può essere molto diverso da quello dell’ipercolesterolemia comune dell’adulto. Qui i segni cutanei e tendinei possono comparire precocemente, talvolta già nell’infanzia, e il coinvolgimento cardiovascolare può emergere in età giovanissima con stenosi della radice aortica, malattia ostiale coronarica o eventi ischemici prematuri. È un contesto raro, ma clinicamente essenziale, perché il ritardo diagnostico in queste forme ha un impatto prognostico drammatico.

Un altro elemento clinico importante è la discordanza apparente tra intensità del valore di laboratorio e peso biologico reale. Alcuni pazienti con valori moderatamente elevati presentano una forte storia familiare, una elevata lipoproteina(a), un carico elevato di apolipoproteina B o una lunga esposizione non trattata fin dall’età giovanile. Al contrario, altri soggetti sviluppano ipercolesterolemia più tardivamente, in relazione a menopausa, ipotiroidismo, malattia renale o farmaci. L’anamnesi e l’esame obiettivo servono proprio a collocare il numero dentro una storia fisiopatologica, perché la stessa concentrazione di LDL può significare cose molto diverse in termini di prognosi e urgenza terapeutica.

Dal punto di vista clinico va inoltre ricordato che il paziente può presentarsi non per il colesterolo, ma per le sue conseguenze. Un infarto in età precoce, una stenosi carotidea in un soggetto apparentemente sano, una calcificazione coronarica sproporzionata per età, oppure una valvulopatia aortica in presenza di marcata storia familiare devono sempre far ripensare retrospettivamente alla possibilità che una ipercolesterolemia cronica, spesso non riconosciuta in tempo, abbia avuto un ruolo causale determinante. La manifestazione clinica più comune dell’ipercolesterolemia, in definitiva, è proprio la sua assenza di sintomi fino alla comparsa del danno d’organo.

La diagnosi di ipercolesterolemia richiede anzitutto la dimostrazione laboratoristica di un aumento persistente delle frazioni aterogene del colesterolo, ma la valutazione corretta non si ferma al colesterolo totale. L’esame di primo livello è il profilo lipidico, che deve comprendere almeno colesterolo totale, high-density lipoprotein cholesterol, cioè HDL-colesterolo, trigliceridi e stima o misurazione del colesterolo LDL. Da questi dati è possibile ricavare anche il non-HDL-colesterolo, utile soprattutto quando i trigliceridi sono aumentati o quando si vuole cogliere l’intero carico di colesterolo trasportato dalle particelle contenenti apolipoproteina B.

Il profilo non a digiuno è oggi accettabile in molte situazioni di screening e follow-up, ma quando il quadro è complesso, quando i trigliceridi sono elevati, quando si sospetta una dislipidemia combinata o quando si vuole definire con precisione un fenotipo familiare, il prelievo a digiuno conserva un ruolo molto importante. È inoltre necessario confermare la persistenza dell’alterazione, perché valori isolatamente elevati possono essere influenzati da variazioni dietetiche recenti, gravidanza, malattie intercorrenti, variazioni ponderali, terapia corticosteroidea o altri fattori transitori.

Una volta documentata la persistenza del quadro, il passo decisivo è distinguere se si tratti di forma primaria, familiare, poligenica o secondaria. Questo richiede una valutazione laboratoristica e clinica orientata. Vanno richiesti ormoni tiroidei, funzionalità renale, esame urine con ricerca di proteinuria, profilo epatico e colestatico, glicemia ed emoglobina glicata, e va ricostruita in modo rigoroso tutta la terapia farmacologica del paziente. In presenza di ipercolesterolemia improvvisamente comparsa o nettamente peggiorata, il sospetto di una causa secondaria deve essere particolarmente forte.

Nei fenotipi in cui si vuole definire meglio il rischio residuo o quando esiste una discordanza tra LDL-colesterolo e quadro clinico, diventano utili marcatori aggiuntivi. L’apolipoproteina B permette di stimare il numero totale delle particelle aterogene, mentre la lipoproteina(a) dovrebbe essere misurata almeno una volta nell’età adulta, perché è relativamente stabile nel tempo, scarsamente modificabile con lo stile di vita e capace di amplificare il rischio aterosclerotico anche in presenza di LDL non estremamente elevate. Nei soggetti con sindrome cardiometabolica, diabete, trigliceridi elevati o disallineamento tra valori lipidici e rischio osservato, apoB e lipoproteina(a) forniscono informazioni che il solo LDL-colesterolo non riesce a esprimere in modo completo.

Quando si sospetta una ipercolesterolemia familiare, la diagnosi non si basa su un singolo numero ma su una costruzione clinica più ampia. Devono essere integrati il livello di LDL-colesterolo, la storia personale, la familiarità per eventi precoci, la presenza di xantomi tendinei, l’eventuale arco corneale precoce e, quando disponibile, il test genetico. Nella pratica specialistica i sistemi più condivisi per la diagnosi clinica della ipercolesterolemia familiare restano il Dutch Lipid Clinic Network e il Simon Broome, mentre le più recenti raccomandazioni della National Lipid Association e di altri gruppi sottolineano l’importanza di combinare il fenotipo con l’identificazione sistematica dei familiari. Il test genetico può confermare il difetto causale e facilitare il cascade screening familiare, ma una diagnosi clinica ben costruita resta valida anche quando la genetica non è disponibile o non identifica una variante patogenetica univoca.

La diagnosi differenziale è cruciale. Un LDL molto alto può essere l’espressione di ipercolesterolemia familiare eterozigote, di forma poligenica severa, di ipotiroidismo, di sindrome nefrosica, di colestasi o di sovrapposizione fra predisposizione genetica e fattori acquisiti. Nei bambini e nei giovani adulti vanno considerate anche forme rare come sitosterolemia e ipercolesterolemie recessive. Nei pazienti con valori apparentemente elevati di LDL in presenza di lipoproteina(a) molto alta va ricordato che una quota del colesterolo misurato appartiene in realtà a quella particella. Nei casi più gravi, soprattutto con LDL estremamente elevate fin dall’infanzia, xantomi precoci e genitori entrambi ipercolesterolemici, bisogna sospettare la forma omozigote o compound heterozygous e procedere rapidamente a un inquadramento specialistico.

L’imaging non serve a “fare diagnosi” di ipercolesterolemia, ma può essere utile per misurare il danno già prodotto e per raffinare il rischio. Nei soggetti selezionati possono essere considerati score calcico coronarico, ecografia carotidea o altri strumenti di valutazione vascolare, soprattutto quando la decisione terapeutica deve essere personalizzata in prevenzione primaria. Tuttavia, nelle forme severe o familiari conclamate la presenza o assenza di calcificazioni non deve ritardare l’avvio della terapia, perché il dato causale è già rappresentato dalla lunga esposizione al colesterolo LDL elevato.

Il trattamento dell’ipercolesterolemia si fonda su un principio semplice ma molto rigoroso: ridurre il più possibile il carico di colesterolo trasportato dalle particelle aterogene, soprattutto dalle LDL, in misura proporzionale al rischio globale, alla gravità del fenotipo e alla probabilità di una forma familiare. Le basi restano sempre quelle dello stile di vita, ma il loro ruolo deve essere interpretato con precisione. La correzione alimentare, la riduzione dell’eccesso ponderale, l’attività fisica regolare, la cessazione del fumo e il controllo dei fattori metabolici associati sono indispensabili in tutte le forme. Tuttavia nelle ipercolesterolemie primitive severe e nelle forme familiari esse non sono mai sufficienti come unica strategia, perché il problema dominante non è comportamentale ma biologico e recettoriale.

Le statine restano il cardine della terapia farmacologica. Inibendo la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi, riducono la sintesi epatica di colesterolo, attivano il pathway di up-regolazione del recettore LDL e aumentano la clearance delle LDL dal plasma. Questo meccanismo spiega sia la riduzione del LDL-colesterolo sia la robusta diminuzione degli eventi cardiovascolari dimostrata nel tempo. L’intensità della statina va scelta in base al rischio e all’entità dell’abbassamento necessario. Nei pazienti con elevata esposizione aterogena non basta “migliorare un po’” il valore, ma occorre raggiungere una riduzione sufficientemente profonda e stabile.

Quando la risposta alla statina non è sufficiente oppure quando la statina non è tollerata alle dosi necessarie, il secondo passaggio è l’aggiunta di ezetimibe, che riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo inibendo Niemann-Pick C1-Like 1. La combinazione tra statina ed ezetimibe è particolarmente razionale perché agisce su due versanti complementari, sintesi epatica e assorbimento intestinale. Se anche questa combinazione non consente di raggiungere il livello richiesto dal rischio clinico, diventano indicati i farmaci che interferiscono con PCSK9, come gli anticorpi monoclonali, oppure altre strategie non statin.

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 aumentano il numero di recettori LDL riciclati e disponibili sulla superficie epatica, producendo riduzioni marcate del colesterolo LDL e un consolidato beneficio sugli outcome cardiovascolari in pazienti selezionati. L’inclisiran, piccolo RNA interferente diretto contro la sintesi epatica di PCSK9, offre una modalità di somministrazione molto diluita nel tempo e può essere particolarmente utile nei pazienti con problemi di aderenza o quando si desidera un abbassamento aggiuntivo del LDL-colesterolo in un contesto organizzativo favorevole. L’acido bempedoico, inibitore della ATP-citrato liasi, rappresenta un’opzione importante soprattutto nei pazienti con intolleranza o parziale intolleranza alle statine, sia per l’effetto ipocolesterolemizzante sia per il supporto di outcome cardiovascolici maturato nei pazienti statin-intolerant.

La intolleranza alle statine va però gestita con rigore diagnostico e senza eccessive semplificazioni. Non ogni sintomo muscolare in corso di statina coincide con una vera intolleranza completa. Le raccomandazioni della National Lipid Association distinguono infatti forme parziali e forme complete e insistono sulla necessità di correggere condizioni confondenti, come ipotiroidismo, interazioni farmacologiche, eccesso alcolico o carenza di vitamina D, e di tentare schemi alternativi quando possibile. Questo è cruciale perché abbandonare troppo presto la terapia di base espone il paziente a molti anni aggiuntivi di colesterolo non controllato.

Nelle forme di ipercolesterolemia familiare il trattamento deve essere più precoce, più intenso e spesso combinato fin dall’inizio. Non è sufficiente reagire al singolo valore del momento, perché la prognosi dipende dalla durata dell’esposizione fin dalla nascita. Nei casi eterozigoti gravi si procede spesso con statina ad alta intensità, aggiunta precoce di ezetimibe e successiva intensificazione con anti-PCSK9 o altre terapie in base al raggiungimento del target e alla storia cardiovascolare. Nei casi omozigoti o quasi-omozigoti, la risposta alle terapie dipendenti dal recettore LDL può essere limitata e diventano essenziali farmaci come lomitapide, evinacumab e, in casi selezionati, aferesi lipoproteica, oltre all’inquadramento in centri altamente specializzati.

Esistono poi popolazioni che richiedono un adattamento specifico. Nelle donne con potenziale riproduttivo la terapia va inserita in una pianificazione consapevole del concepimento. Durante gravidanza e allattamento la maggior parte delle terapie ipolipemizzanti viene sospesa o rinviata, mentre i sequestranti degli acidi biliari e, nelle forme molto severe, l’aferesi possono avere uno spazio selezionato. Negli anziani la scelta terapeutica deve integrare rischio assoluto, fragilità, comorbidità, aspettativa di vita e tollerabilità, senza usare l’età cronologica come unico criterio per rinunciare a priori alla terapia.

La prognosi dipende soprattutto da quattro elementi: livello di LDL, tempo di esposizione, presenza di danno d’organo già documentato e rapidità con cui si ottiene una riduzione efficace. L’ipercolesterolemia comune identificata precocemente e trattata con continuità ha oggi una prognosi molto più favorevole rispetto al passato. L’ipercolesterolemia familiare non trattata, invece, espone a una marcata anticipazione del rischio aterosclerotico, mentre le forme omozigoti rappresentano uno dei quadri più severi della medicina lipidologica. La prognosi migliora tanto più quanto prima si interrompe la storia naturale della esposizione cumulativa alle LDL elevate.

La complicanza di gran lunga più frequente e più importante è la aterosclerosi cardiovascolare. L’eccesso di colesterolo contenuto nelle particelle aterogene accelera la formazione della placca in tutto l’albero arterioso, ma con espressione clinica variabile nei diversi distretti. Il cuore è spesso il primo bersaglio, con coronaropatia stabile, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e scompenso ischemico. A livello cerebrale possono comparire attacco ischemico transitorio o ictus ischemico. Negli arti inferiori si sviluppa arteriopatia periferica con claudicatio, ischemia critica e ridotta autonomia funzionale. Il motivo per cui queste complicanze si sviluppano è sempre lo stesso: permanenza prolungata di particelle ricche di colesterolo nella parete arteriosa, infiammazione cronica locale e progressione della placca fino alla stenosi emodinamicamente significativa o alla rottura.

Una complicanza meno frequente ma particolarmente rilevante nelle forme familiari severe è la malattia della radice aortica e della valvola aortica. Nelle esposizioni estreme e precoci, come nell’ipercolesterolemia familiare omozigote, il deposito lipidico e la successiva risposta fibrocalcifica possono coinvolgere la radice aortica, l’ostio coronarico e l’apparato valvolare, generando stenosi aortica, rigidità valvolare o malattia coronarica ostiale precoce. Queste complicanze si verificano perché il sovraccarico di colesterolo non si limita alle coronarie distali ma interessa strutture ad alto stress emodinamico esposte per molti anni a concentrazioni molto elevate di LDL.

Le complicanze tissutali da deposito comprendono xantomi tendinei, xantelasmi, arco corneale precoce e, nelle forme più gravi, depositi cutanei diffusi. In senso stretto non tutte queste manifestazioni compromettono la sopravvivenza, ma hanno grande valore clinico perché indicano una lunga durata o una forte intensità della esposizione. Gli xantomi tendinei, in particolare, riflettono accumulo cronico di colesterolo nei tessuti sottoposti a stress meccanico e sono spesso il segno esterno di una malattia interna molto più seria.

Va poi considerata la complicanza del ritardo diagnostico, che nelle ipercolesterolemie familiari è quasi una complicanza della malattia stessa. Ogni decennio trascorso con LDL elevate non trattate aumenta il carico aterosclerotico futuro. Questo significa che un paziente identificato a 45 anni invece che a 20 non ha semplicemente “iniziato la terapia più tardi”, ma ha accumulato una dose biologica aggiuntiva di colesterolo aterogeno che nessun trattamento successivo potrà cancellare completamente. La stessa considerazione vale per i familiari non ancora riconosciuti.

Infine esistono complicanze indirette legate al trattamento non ottimale, alla scarsa aderenza o alla sospensione non necessaria delle terapie. L’ipercolesterolemia è una malattia cronica che richiede continuità. Interruzioni prolungate, sottodosaggio, false intolleranze non verificate o ritardi nella intensificazione terapeutica permettono alla fisiopatologia aterosclerotica di proseguire quasi indisturbata. Per questo, nella pratica reale, una delle complicanze più importanti è la sottoesposizione terapeutica rispetto all’intensità del rischio del singolo paziente.