Ipertensione polmonare associata a schistosomiasi

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

L’ipertensione arteriosa polmonare associata a schistosomiasi è una complicanza vascolare cronica dell’infezione da trematodi del genere Schistosoma, osservata soprattutto nella schistosomiasi epatosplenica da S. mansoni. Appartiene al gruppo 1 dell’ipertensione polmonare e comporta un progressivo aumento delle resistenze del circolo polmonare, con sovraccarico del ventricolo destro. La denominazione internazionale Sch-PAH identifica una vasculopatia che può persistere dopo il trattamento antiparassitario: dimostrare o eliminare l’infezione e valutare la malattia cardiopolmonare sono quindi due componenti complementari dello stesso percorso.

Il legame con la schistosomiasi non autorizza ad attribuire automaticamente ogni dispnea o incremento pressorio alla IAP. Nelle persone provenienti da aree endemiche possono coesistere anemia, cardiopatia sinistra, malattia respiratoria, tromboembolia, epatopatia e circolo iperdinamico. Inoltre il coinvolgimento polmonare acuto della parassitosi, legato alla migrazione larvale e alla risposta immunitaria, è diverso dalla vasculopatia cronica. Una diagnosi corretta deve stabilire quale processo sia presente e quale contribuisca maggiormente alla limitazione funzionale.

Epidemiologia, agente causale ed esposizione

La schistosomiasi si acquisisce attraverso il contatto cutaneo con acqua dolce contaminata contenente cercarie liberate da molluschi ospiti intermedi. Dopo la penetrazione, il parassita completa la maturazione nell’organismo e si localizza nei plessi venosi caratteristici della specie; una quota delle uova raggiunge l’ambiente attraverso feci o urine, mentre altre rimangono nei tessuti. Le conseguenze croniche dipendono in larga misura dalla risposta dell’ospite alle uova trattenute, dall’intensità e dalla ripetizione delle esposizioni, oltre che dall’accesso alla diagnosi e alla terapia.

Schistosoma mansoni, diffuso soprattutto in Africa e in parte dell’America meridionale, è la specie maggiormente documentata nelle casistiche di IAP. La letteratura clinica deriva in misura rilevante da centri brasiliani e non rappresenta uniformemente tutte le popolazioni esposte. La schistosomiasi comprende anche specie con distribuzione e tropismo diversi, quali S. japonicum, S. mekongi e S. haematobium; la presenza di una qualsiasi infezione schistosomiale non implica che il rischio di vasculopatia polmonare sia identico a quello descritto nella forma epatosplenica mansoni.

La frequenza della IAP varia a seconda del denominatore e del metodo diagnostico. Le stime ottenute nella popolazione infetta, nei pazienti con fibrosi epatosplenica e nei soggetti inviati a un centro specialistico non sono intercambiabili. Analogamente, una pressione elevata stimata all’ecocardiogramma non equivale a una IAP confermata mediante cateterismo. È documentato un peso clinico rilevante nelle aree endemiche, ma le estrapolazioni mondiali sono incerte per sottodiagnosi, accesso disomogeneo agli accertamenti e impiego storico di definizioni emodinamiche differenti.

Nei paesi non endemici l’anamnesi geografica è decisiva. La malattia può emergere molti anni dopo l’ultima esposizione e riguarda migranti, persone che hanno vissuto a lungo in aree di trasmissione e, più raramente, viaggiatori. Una precedente terapia con praziquantel non esclude sequele vascolari, così come l’assenza di un ricordo preciso della parassitosi non esclude un’infezione remota. Devono essere ricostruiti luoghi di residenza, bagni e attività lavorative in acque dolci, trattamenti ricevuti ed eventuali nuove esposizioni.

Patogenesi: dalla fibrosi periportale al rimodellamento vascolare

Nella forma epatosplenica, le uova intrappolate nel fegato promuovono infiammazione granulomatosa e fibrosi periportale. L’ostacolo presinusoidale può provocare ipertensione portale, splenomegalia e circoli collaterali senza riprodurre necessariamente la perdita diffusa di funzione epatocellulare della cirrosi. La distinzione è clinicamente importante: una funzione sintetica relativamente conservata non esclude ipertensione portale significativa, varici o rischio emorragico. La gravità della vasculopatia polmonare non si deduce dal solo valore delle transaminasi.

Gli shunt portosistemici favoriscono il passaggio di materiale antigenico e, in alcune fasi, di uova verso il circolo polmonare. La deposizione e la reazione periovascolare possono contribuire all’avvio della lesione, ma la IAP avanzata non è spiegata da una semplice ostruzione meccanica del letto arterioso da parte delle uova. Nei campioni tardivi si osserva una vasculopatia proliferativa che può essere estesa anche quando il carico parassitario locale è limitato o non più riconoscibile. Il processo vascolare può quindi acquisire una relativa autonomia rispetto all’infezione iniziale.

L’infiammazione di tipo 2, con partecipazione di linfociti, macrofagi e mediatori quali IL-4 e IL-13, è implicata soprattutto dai modelli sperimentali. La segnalazione del TGF-β e altre vie di controllo della crescita collegano risposta immunitaria, proliferazione e deposizione di matrice. È necessario distinguere queste evidenze meccanicistiche dalle prove terapeutiche nell’uomo: individuare una via attivata non dimostra che bloccarla farmacologicamente migliori gli esiti clinici. Non esiste un’indicazione ordinaria all’immunosoppressione della Sch-PAH basata soltanto su tali modelli.

Il rimodellamento arterioso comprende ispessimento intimale, ipertrofia della media e, nelle forme evolute, lesioni complesse di tipo plessiforme. La riduzione del lume e la perdita di distensibilità aumentano il carico contro cui lavora il ventricolo destro. Sono possibili interazioni con l’elevata portata propria dell’ipertensione portale, ma il flusso aumentato non basta da solo a definire la IAP. La Sch-PAH è mantenuta come associazione eziologica specifica e non deve essere assimilata automaticamente alla portopolmonare di qualunque origine.

La sindrome di Katayama appartiene alla fase acuta dell’infezione e può accompagnarsi a febbre, tosse, eosinofilia e infiltrati polmonari. Il suo riconoscimento non equivale a diagnosticare la IAP cronica, che dipende da un diverso tempo biologico e da lesioni vascolari strutturate. Nei pazienti con sintomi recenti dopo esposizione, la maturazione del parassita e della risposta anticorpale condiziona anche l’interpretazione dei test. Eosinofilia assente o modesta nelle fasi tardive, invece, non permette di escludere una schistosomiasi cronica o le sue conseguenze.

L’ipertensione portale presinusoidale spiega anche perché esami costruiti per altre epatopatie possano sottostimare il problema. Il gradiente pressorio venoso epatico, che riflette soprattutto il compartimento sinusoidale, può non rappresentare fedelmente un ostacolo presinusoidale. La presenza di varici, splenomegalia e collaterali deve quindi essere presa sul serio anche se altri indici epatici sembrano poco alterati. Il percorso di valutazione del rischio emorragico non può essere sostituito dal solo punteggio di funzione epatica.

Fisiopatologia cardiopolmonare

Il ventricolo destro inizialmente sostiene l’aumento di postcarico attraverso modificazioni della contrattilità e della massa muscolare. Con la progressione della malattia, la riserva di portata durante esercizio diminuisce e può comparire dilatazione, insufficienza tricuspidale funzionale e aumento della pressione atriale destra. Il setto interventricolare spostato verso sinistra riduce il riempimento del ventricolo sinistro, aggravando la bassa portata sistemica. La pressione polmonare, pur rilevante, non descrive da sola la capacità del cuore di tollerare il carico.

La dispnea deriva dall’interazione tra limite circolatorio, aumento dello spazio morto funzionale, alterazioni degli scambi e stimolo ventilatorio. La saturazione a riposo può essere relativamente conservata nelle fasi iniziali; l’assenza di ipossiemia evidente non esclude una malattia importante. Viceversa, una desaturazione molto marcata impone di ricercare malattia parenchimale, shunt o una sindrome epatopolmonare concomitante. Quest’ultima dipende da dilatazioni vascolari intrapolmonari e non rappresenta un sinonimo della IAP.

La congestione sistemica complica l’interpretazione dell’epatopatia: ascite, edema e alterazioni renali possono dipendere dall’ipertensione portale, dall’insufficienza destra o da entrambe. L’anemia da perdite digestive e l’ipersplenismo possono accentuare affaticamento e tachicardia senza riflettere un aumento parallelo delle resistenze polmonari. Per questo i cambiamenti clinici richiedono una lettura integrata e non una semplice escalation della terapia vasodilatatrice.

Manifestazioni cliniche, anamnesi ed esame obiettivo

L’esordio è spesso graduale, con ridotta tolleranza allo sforzo, affaticabilità e dispnea inizialmente attribuite a decondizionamento o anemia. Dolore toracico, palpitazioni e presincope possono comparire con la perdita di riserva emodinamica; la sincope durante attività e i segni di bassa portata richiedono valutazione rapida. Nelle fasi avanzate compaiono edemi declivi, aumento del volume addominale, sazietà precoce e congestione epatica. L’entità dei sintomi va rapportata alle attività effettivamente svolte, perché l’adattamento progressivo delle abitudini può mascherare il deterioramento.

L’anamnesi mirata esplora episodi di ematemesi o melena, splenomegalia nota, interventi sul circolo portale, trasfusioni, ematuria e precedenti esami parassitologici. Devono essere ricercate anche cause alternative di IAP: esposizione a farmaci o tossici, connettivopatie, HIV e cardiopatie congenite. Una diagnosi infettivologica plausibile non deve interrompere il ragionamento differenziale. La terapia corrente va ricostruita includendo farmaci per l’ipertensione portale, prodotti tradizionali e medicinali acquistati fuori dai normali percorsi prescrittivi.

All’esame obiettivo possono essere rilevati rinforzo della componente polmonare del secondo tono, impulso parasternale destro e soffio di insufficienza tricuspidale. Turgore giugulare, reflusso epatogiugulare, epatomegalia congestizia e edema indicano coinvolgimento destro più avanzato. Splenomegalia e circoli collaterali suggeriscono il contesto portale, ma nessun reperto è specifico per la Sch-PAH. L’auscultazione respiratoria può essere poco significativa, mentre crepitii diffusi richiedono di considerare congestione, infezione o interstiziopatia.

Accertamenti e conferma diagnostica

L’ecocardiografia stima la probabilità di ipertensione polmonare attraverso velocità del rigurgito tricuspidale e segni aggiuntivi, descrivendo dimensioni e funzione destra, setto, atrio destro e vena cava. Contemporaneamente valuta ventricolo sinistro e valvole, indispensabili per riconoscere un meccanismo postcapillare. Una stima pressoria isolata non definisce la natura della malattia, soprattutto in presenza di circolo iperdinamico. L’indicazione all’esame è particolarmente forte nel paziente con esposizione compatibile o malattia epatosplenica che sviluppa dispnea non spiegata.

Il cateterismo cardiaco destro conferma l’emodinamica e misura portata, pressione atriale destra e saturazioni. Le resistenze polmonari si calcolano dividendo la differenza tra pressione arteriosa polmonare media e pressione di incuneamento per la portata cardiaca. Una misurazione accurata dell’incuneamento è essenziale per non scambiare una cardiopatia sinistra per vasculopatia arteriosa. L’esame deve essere interpretato nelle condizioni di volume e trattamento del paziente; non è sufficiente trascrivere una soglia senza valutarne la qualità tecnica.

• Emodinamica precapillare: pressione arteriosa polmonare media superiore a 20 mmHg, pressione di incuneamento non superiore a 15 mmHg e resistenze polmonari superiori a 2 unità Wood.
• Attribuzione eziologica: evidenze coerenti di schistosomiasi, soprattutto con interessamento epatosplenico, integrate con esposizione, documentazione parassitologica o trattamenti precedenti.
• Esclusione delle alternative: valutazione delle cause cardiache, respiratorie, tromboemboliche e delle altre condizioni associate a IAP.

Le nuove soglie identificano anomalie emodinamiche più lievi rispetto a quelle richieste nei trial storici. Un valore di resistenze appena superiore a 2 unità Wood non dimostra automaticamente che ogni schema terapeutico studiato nella malattia più avanzata abbia lo stesso rapporto beneficio-rischio. La decisione terapeutica considera entità della compromissione, sintomi, andamento e affidabilità delle misure, con valutazione presso un centro esperto.

Le prove respiratorie, comprendenti DLCO, e l’imaging toracico definiscono eventuali patologie concomitanti. La scintigrafia ventilazione/perfusione ricerca difetti compatibili con malattia tromboembolica cronica; una storia negativa per embolia non la esclude. ECG e radiografia possono mostrare sovraccarico destro e dilatazione delle arterie polmonari, ma non hanno sensibilità sufficiente per escludere la malattia. Gli esami ematici comprendono emocromo, funzione renale ed epatica, elettroliti e peptidi natriuretici, con ulteriori test guidati dal contesto.

Il circolo iperdinamico merita una verifica numerica, non soltanto descrittiva. Un aumento della pressione media con portata elevata e resistenze non aumentate non soddisfa la definizione di IAP; anemia, shunt e stato di volume possono contribuire a questo profilo. Se la misura della portata appare poco coerente con saturazioni e quadro clinico, deve essere rivalutata la metodica utilizzata. La pressione di incuneamento, a sua volta, va interpretata con attenzione nelle grandi oscillazioni respiratorie e in presenza di sospetta malattia sinistra.

La diagnosi differenziale dell’ipossiemia può richiedere ecocardiografia con contrasto per la ricerca di dilatazioni vascolari intrapolmonari o shunt, quando il contesto suggerisce sindrome epatopolmonare. Quest’ultima può produrre una compromissione degli scambi sproporzionata rispetto alla pressione polmonare. La coesistenza di meccanismi diversi non va risolta scegliendo un’unica etichetta: la descrizione di ciascuno serve a prevedere risposta all’ossigeno, rischio procedurale e idoneità a eventuali opzioni trapiantologiche.

Definizione dell’infezione e del coinvolgimento epatosplenico

La ricerca delle uova nelle feci o nelle urine dipende dalla specie sospettata. Un singolo campione negativo è poco conclusivo nelle infezioni di bassa intensità o remote; campioni raccolti in giorni diversi aumentano la sensibilità. La sierologia può documentare un contatto nei soggetti mai adeguatamente trattati, ma gli anticorpi possono persistere dopo la guarigione e non distinguono da soli infezione attiva e pregressa. Test antigenici o molecolari, quando disponibili e appropriati, possono integrare l’inquadramento, senza sostituire l’interpretazione specialistica.

L’ecografia epatosplenica ricerca fibrosi periportale, alterazioni dei lobi epatici, splenomegalia, dilatazione portale e collaterali. Il quadro ecografico compatibile rafforza l’attribuzione, ma va correlato con le altre cause di epatopatia. L’endoscopia digestiva e gli ulteriori accertamenti portali rispondono alla necessità di definire varici e rischio di sanguinamento, non alla conferma dell’emodinamica polmonare. La biopsia epatica o rettale non è un passaggio obbligatorio in ogni paziente e va riservata ai quesiti che non possono essere risolti in modo meno invasivo.

La distinzione tra infezione e sequela evita due errori opposti: negare la Sch-PAH perché le feci sono negative e attribuire una IAP alla schistosomiasi soltanto per una sierologia positiva. Il peso diagnostico deriva dalla coerenza dell’insieme. La documentazione di ipertensione portale non dimostra da sola il meccanismo parassitario, e l’assenza di insufficienza epatica non esclude una forma epatosplenica. Nei casi dubbi la classificazione deve rimanere prudente fino al completamento degli accertamenti.

Gravità, rischio e controlli successivi

La stratificazione del rischio integra classe funzionale, distanza percorsa al cammino di sei minuti, BNP o NT-proBNP, imaging destro ed emodinamica. I modelli sviluppati nella IAP offrono un linguaggio utile, ma la loro prestazione non deve essere presunta identica in tutte le popolazioni con Sch-PAH. Anemia, malnutrizione, epatopatia e limitazioni locomotorie possono influenzare il cammino; disfunzione renale e aritmie modificano i biomarcatori. Ogni risultato richiede pertanto una lettura clinica.

La rivalutazione verifica risposta e tollerabilità, disponibilità effettiva dei medicinali, aderenza, ossigenazione e andamento della congestione. Un miglioramento soggettivo non basta se persistono segni di disfunzione destra; una distanza di cammino ridotta non equivale sempre a progressione vascolare. Il cateterismo viene ripetuto quando il risultato può modificare la strategia, soprattutto in risposta insufficiente, dubbio sul meccanismo o valutazione trapiantologica. Nei pazienti instabili i tempi di rivalutazione devono essere abbreviati.

Trattamento antiparassitario e terapia della IAP

Il praziquantel è il trattamento di riferimento della schistosomiasi e deve essere considerato quando l’infezione non è stata adeguatamente trattata o è ancora attiva. Per S. mansoni il regime adulto riportato dal CDC è 40 mg/kg per via orale nell’arco di un giorno, suddivisi in due dosi; per altre specie il regime può differire. L’efficacia è maggiore sul verme adulto e il momento della somministrazione, l’eventuale ripetizione e il controllo parassitologico dipendono dal contesto. L’eradicazione limita la persistenza dello stimolo infettivo, ma non garantisce la regressione di una vasculopatia già strutturata.

La terapia specifica della IAP utilizza le vie dell’endotelina, dell’ossido nitrico e della prostaciclina secondo gravità, fenotipo e disponibilità. La strategia generale può comprendere antagonisti recettoriali dell’endotelina e inibitori della fosfodiesterasi 5, con intensificazione nei pazienti che non raggiungono una condizione soddisfacente. Nelle forme ad alto rischio la necessità di terapie parenterali deve essere affrontata senza attendere che il solo trattamento antiparassitario produca un recupero improbabile. Le evidenze specifiche della Sch-PAH sono meno ampie di quelle disponibili per altri sottogruppi.

Le coorti osservazionali hanno descritto benefici funzionali ed emodinamici e un’associazione tra accesso alle terapie mirate e migliore sopravvivenza. Questi dati sostengono il trattamento, ma risentono della selezione dei pazienti e del confronto tra epoche diverse. Lo studio prospettico SELSCH ha esteso l’esperienza con selexipag a una piccola popolazione specificamente affetta da Sch-PAH; dimensioni limitate e disegno dello studio non consentono di considerarlo una prova definitiva di riduzione della mortalità. Le nuove molecole studiate nella IAP generale richiedono analoga cautela nell’estrapolazione a questa eziologia.

I calcioantagonisti ad alte dosi non costituiscono una terapia empirica della Sch-PAH. Il percorso di vasoreattività finalizzato alla loro prescrizione riguarda principalmente le forme idiopatiche, ereditarie e da farmaci, non tutte le associazioni del gruppo 1. La scelta tra farmaci mirati deve inoltre considerare funzionalità epatica, pressione sistemica, anemia, interazioni e possibilità di un monitoraggio continuativo. La combinazione di inibitori della fosfodiesterasi 5 e riociguat non è consentita.

La terapia di supporto comprende diuretici nella congestione e ossigeno quando l’ipossiemia lo richiede, insieme a correzione delle carenze, attività fisica riabilitativa compatibile con la stabilità e prevenzione delle infezioni respiratorie. L’anticoagulazione non è automatica: va prescritta per indicazioni riconosciute dopo valutazione di varici, piastrinopenia e perdite ematiche. I farmaci impiegati per l’ipertensione portale, compresi i betabloccanti, devono essere rivalutati con gli specialisti quando compromettono la riserva cardiocircolatoria; non è appropriata una sospensione indiscriminata.

La gestione degli eventi portali richiede coordinamento con epatologia ed endoscopia. Emorragia da varici e deplezione di volume possono precipitare la bassa portata, mentre trasfusioni o espansione eccessiva possono aggravare la congestione. Procedure che aumentano bruscamente il ritorno venoso, compreso uno shunt portosistemico intraepatico, possono essere mal tollerate in presenza di importante vasculopatia e insufficienza destra. Non devono essere considerate un trattamento della Sch-PAH e richiedono una valutazione cardiopolmonare prima di essere proposte per indicazioni portali.

Il monitoraggio dei farmaci comprende emoglobina ed enzimi epatici secondo la molecola, pressione arteriosa, funzione renale ed edema. Gli antagonisti dell’endotelina richiedono anche prevenzione della gravidanza secondo le prescrizioni pertinenti; gli inibitori della fosfodiesterasi 5 non devono essere associati a nitrati. Le infusioni continue richiedono formazione e una gestione affidabile del dispositivo, perché un’interruzione può essere pericolosa. La scelta del regime deve quindi considerare non solo il farmaco teoricamente indicato, ma la possibilità di somministrarlo e sorvegliarlo con continuità.

Nei pazienti con risposta insufficiente, il primo passaggio è verificare diagnosi, assunzione effettiva, interazioni, infezioni e cause correggibili di peggioramento. Quando permane un rischio elevato nonostante un trattamento appropriato, l’intensificazione delle vie terapeutiche e il percorso trapiantologico devono essere discussi senza ritardi. Non è sufficiente mantenere una monoterapia soltanto perché la malattia è associata a una causa infettiva remota. D’altra parte, la disponibilità di una nuova molecola non giustifica l’uso fuori da un’indicazione appropriata in assenza di una valutazione del rischio individuale.

Prognosi, complicanze e prevenzione

La prognosi dipende dalla funzione destra, dal rischio residuo sotto terapia e dal coinvolgimento epatosplenico. Alcune coorti hanno mostrato esiti più favorevoli rispetto alla IAP idiopatica, ma tali confronti non rendono la Sch-PAH una malattia benigna e non prevedono il decorso individuale. Accesso tardivo alla diagnosi, interruzioni terapeutiche e reinfezioni possono modificare sostanzialmente l’andamento. Il trapianto polmonare può essere valutato nelle forme refrattarie, verificando attentamente infezione, ipertensione portale e funzione degli altri organi.

Le principali complicanze cardiopolmonari sono scompenso destro, aritmie atriali, sincope, emottisi e peggioramento acuto in occasione di infezioni, anemia o procedure. Emorragia digestiva e ipersplenismo possono interagire con il quadro cardiovascolare e rendere più complessa la terapia. La gravidanza comporta un rischio elevato nella IAP e richiede counseling specialistico; interventi e anestesia devono essere pianificati con valutazione emodinamica e assistenziale adeguata.

La prevenzione primaria riguarda la trasmissione: acqua sicura, servizi igienici, controllo dell’esposizione e programmi di trattamento nelle aree endemiche. Per il singolo paziente sono essenziali prevenzione delle reinfezioni, documentazione delle cure e riconoscimento precoce della dispnea. Il controllo della parassitosi e quello della vasculopatia devono procedere insieme, perché una risposta parassitologica favorevole non chiude il follow-up cardiopolmonare di chi ha già sviluppato IAP.