Ipertensione da feocromocitoma e paraganglioma

Articolo redatto e revisionato del Dott. Luca Moretti

L’ipertensione da feocromocitoma e paraganglioma deriva dall’azione cardiovascolare di catecolamine prodotte da un tumore delle cellule cromaffini. Il feocromocitoma origina nella midollare surrenalica; il paraganglioma nasce da paragangli extrasurrenalici. Le due entità sono riunite nella sigla PPGL, ma non tutti i paragangliomi secernono quantità clinicamente rilevanti di catecolamine: molti tumori parasimpatici della testa e del collo si manifestano per gli effetti locali anziché per ipertensione.

La malattia rappresenta una causa rara di pressione elevata, ma la sua identificazione ha conseguenze sproporzionatamente importanti rispetto alla frequenza. La secrezione può provocare crisi, aritmie, danno miocardico e instabilità durante anestesia o manipolazione tumorale. L’ipertensione può essere persistente, parossistica o assente fra gli episodi; alcuni pazienti sono normotesi e vengono riconosciuti attraverso un incidentaloma o uno screening genetico. La mancata osservazione di una crisi in ambulatorio non esclude pertanto il tumore.

Il percorso richiede di distinguere tre domande: se vi sia una produzione catecolaminergica tumorale, dove si trovi la lesione e quale sia il suo rischio biologico. La risposta alla prima è prevalentemente biochimica; la localizzazione utilizza imaging anatomico e, quando indicato, funzionale; la definizione prognostica integra sede, dimensioni, genetica e distribuzione della malattia. Un’immagine surrenalica isolata o un lieve aumento di un metabolita non risolvono contemporaneamente tutti questi problemi.

Il trattamento dell’ipertensione costituisce parte della cura oncologica ed endocrinologica. La preparazione farmacologica deve precedere la chirurgia di un tumore secernente e rispettare la sequenza del blocco adrenergico. Dopo l’asportazione, il controllo biochimico documenta il risultato, mentre la sorveglianza deve considerare recidive e nuove localizzazioni anche a distanza di anni. Il termine guarigione pressoria non equivale automaticamente a eliminazione definitiva del rischio tumorale.

Eziologia, genetica e biologia tumorale

I PPGL possono essere sporadici oppure associati a una predisposizione ereditaria, presente in una quota rilevante dei pazienti e non limitata a chi riferisce familiarità. Varianti germinali possono accompagnarsi a età precoce, bilateralità o multifocalità, ma nessuna di queste caratteristiche è obbligatoria. Per questo la possibilità di una valutazione genetica deve essere discussa con tutti i pazienti, attraverso consulenza e test appropriati. Una storia familiare negativa può riflettere penetranza incompleta, una variante de novo o mancato riconoscimento nei familiari.

Fra i geni principali figurano RET, VHL, NF1, quelli delle subunità della succinato-deidrogenasi, oltre a MAX e TMEM127. Il coinvolgimento di RET si inserisce nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2; VHL e NF1 appartengono a sindromi con manifestazioni extratumorali proprie. Queste associazioni modificano gli accertamenti e la sorveglianza, perché il problema clinico non si esaurisce nel singolo surrene. L’identificazione di una variante patogena può indicare test mirati ai familiari, mentre una variante di significato incerto non deve essere trattata come una diagnosi ereditaria già dimostrata.

Le alterazioni di SDHB, SDHD, SDHC e SDHA interferiscono con il metabolismo mitocondriale e possono associarsi a paragangliomi in sedi differenti. Le varianti di SDHB hanno particolare rilievo per il rischio di malattia metastatica, pur senza determinarla inevitabilmente. Per alcuni geni, fra cui SDHD, l’origine parentale della variante contribuisce all’espressione clinica. La consulenza deve quindi spiegare il rischio in modo specifico, evitando di trasferire a tutte le famiglie una percentuale unica o un programma di sorveglianza identico.

La classificazione molecolare distingue gruppi dominati da pseudipossia, segnalazione chinasica e altre vie, comprese alterazioni della via Wnt. Nel primo gruppo, l’accumulo di metaboliti o la deregolazione dei fattori inducibili dall’ipossia favoriscono programmi cellulari normalmente associati a bassa disponibilità di ossigeno. La biologia influenza differenziazione, profilo secretorio e captazione dei traccianti. Non è soltanto una tassonomia: può contribuire alla scelta dell’imaging e, nella malattia avanzata, alla razionalità dei trattamenti sistemici.

Il fenotipo biochimico può essere prevalentemente adrenergico, noradrenergico o dopaminergico. La conversione della noradrenalina in adrenalina dipende dalla feniletanolamina-N-metiltransferasi e dal contesto di differenziazione; molti tumori extrasurrenalici producono soprattutto noradrenalina. Alcuni paragangliomi producono dopamina, rilevabile attraverso la 3-metossitiramina, oppure quantità minime di metaboliti. Sede e genetica orientano queste probabilità, senza consentire di dedurre con certezza il comportamento di una singola lesione dal solo nome del gene.

Tutti i PPGL possiedono un potenziale metastatico variabile. La vecchia distinzione istologica netta fra tumore benigno e maligno è inadeguata: la malattia metastatica viene riconosciuta dalla presenza di tessuto tumorale in sedi che normalmente non contengono cellule cromaffini, come osso, fegato, polmone o linfonodi. Aspetti microscopici e punteggi possono stimare un rischio, ma non garantiscono l’assenza di metastasi future. Anche un tumore apparentemente ben delimitato richiede un follow-up commisurato al profilo complessivo.

Patogenesi e fisiopatologia dell’ipertensione

Le catecolamine agiscono su recettori diversi e producono un equilibrio emodinamico dipendente da concentrazione e distribuzione. La stimolazione alfa-1 aumenta il tono arteriolare e venoso, elevando resistenze e postcarico; quella beta-1 accresce frequenza, contrattilità e rilascio reninico. L’adrenalina può anche provocare vasodilatazione beta-2, soprattutto in determinate condizioni di concentrazione e sensibilità. Il risultato non è dunque una semplice relazione lineare fra quantità di ormone e pressione misurata.

Una secrezione prevalentemente noradrenergica tende a favorire vasocostrizione e ipertensione sostenuta, mentre episodi adrenergici possono produrre tachicardia e maggiore variabilità. Questi sono orientamenti fisiopatologici, non criteri diagnostici obbligatori. Una lesione può secernere più catecolamine, modificare il proprio rilascio nel tempo o associarsi a una cardiopatia che cambia la risposta. Una crisi può quindi alternare ipertensione marcata e ipotensione senza contraddire l’origine catecolaminergica.

La vasocostrizione cronica e la natriuresi indotta dalla pressione possono ridurre il volume plasmatico efficace. Quando il paziente si alza, la riserva di volume può essere insufficiente a mantenere la perfusione, producendo ipotensione ortostatica nonostante valori elevati da supino. Questa apparente contraddizione è importante nella preparazione chirurgica: il controllo del tono vascolare deve accompagnarsi a una valutazione del volume, senza imporre carichi di liquidi indiscriminati a chi presenta scompenso.

Il rilascio di catecolamine può essere episodico, ma la conversione intracellulare in metanefrine avviene anche fra gli episodi. Questo spiega perché metanefrina e normetanefrina siano generalmente più utili delle catecolamine plasmatiche isolate per la diagnosi. Non è necessario cogliere il tumore durante un attacco per ottenere un test informativo. Al contrario, dolore, paura e attività simpatica non tumorale possono aumentare soprattutto la normetanefrina e richiedono condizioni di prelievo appropriate.

Il danno miocardico deriva da incremento del consumo di ossigeno, vasocostrizione coronarica, sovraccarico di calcio e tossicità cellulare. Può manifestarsi come cardiomiopatia catecolaminergica, disfunzione globale o un quadro di tipo takotsubo. Un paziente con tumore secernente può quindi presentarsi con scompenso o shock anziché con la classica ipertensione. In questa situazione la scelta dei farmaci deve considerare contrattilità e perfusione: un trattamento appropriato per una crisi vasocostrittiva può essere pericoloso se applicato senza distinguere un’insufficienza di pompa severa.

Gli effetti metabolici comprendono iperglicemia, favorita da riduzione della secrezione insulinica, aumento della produzione epatica di glucosio e insulino-resistenza. Lipolisi e incremento del metabolismo possono accompagnarsi a perdita di peso. Dopo la rimozione del tumore, la brusca scomparsa dell’inibizione catecolaminergica può favorire ipoglicemia, specialmente nel periodo immediato. Il controllo glicemico perioperatorio è pertanto parte della gestione della sindrome e non riguarda soltanto chi aveva già una diagnosi di diabete.

Anestesia, manipolazione della massa e alcuni farmaci possono scatenare una crisi catecolaminergica. Fra le esposizioni da considerare figurano simpaticomimetici, farmaci che interferiscono con la ricaptazione delle monoamine e antagonisti dopaminergici in specifici contesti. La revisione farmacologica deve essere effettuata prima di procedure programmate. Una biopsia di una massa sospetta non caratterizzata sul piano ormonale può provocare un rilascio pericoloso e non rappresenta il passaggio ordinario per diagnosticare un feocromocitoma.

Manifestazioni cliniche, anamnesi ed esame obiettivo

La triade di cefalea, palpitazioni e sudorazione è suggestiva quando si presenta in attacchi stereotipati, soprattutto insieme a pallore e aumento pressorio. La sua assenza è frequente e non esclude la diagnosi. Gli episodi possono durare minuti o più a lungo, verificarsi spontaneamente o in relazione a postura, esercizio, pasti, anestesia e altre circostanze. La ricostruzione cronologica, con valori misurati e sintomi associati, è più utile della semplice domanda sulla presenza di ansia.

L’ipertensione persistente può essere indistinguibile da una forma primaria, mentre quella parossistica impone una diagnosi differenziale ampia. Attacchi di panico, apnee del sonno, dolore, ipoglicemia, farmaci e sostanze possono produrre manifestazioni simili. Il timore intenso durante una scarica catecolaminergica non autorizza a classificare il disturbo come psicogeno; d’altra parte, la sola sensazione di cardiopalmo non giustifica una diagnosi tumorale. Probabilità clinica e qualità della biochimica devono guidare la conclusione.

L’anamnesi ricerca eventi cardiovascolari insoliti, come cardiomiopatia non spiegata, edema polmonare ricorrente, aritmie o instabilità durante precedenti interventi. Si ricostruiscono incidentalomi, tumori endocrini, manifestazioni sindromiche e familiarità. Episodi associati alla minzione possono suggerire una localizzazione vescicale, pur essendo un reperto raro. Nei portatori di predisposizione genetica, l’assenza di sintomi non riduce il valore dello screening programmato.

L’esame obiettivo comprende pressione e frequenza in posizioni differenti, segni di congestione e perfusione, ritmo cardiaco e caratteristiche compatibili con sindromi ereditarie. Il pallore durante gli attacchi può riflettere vasocostrizione; tremore e cute sudata sono possibili ma non specifici. Non si deve cercare di provocare una crisi palpando ripetutamente una massa addominale sospetta. Nei paragangliomi cervico-cefalici possono prevalere tumefazione, acufene pulsante o deficit dei nervi cranici, indipendentemente dalla pressione.

Un tumore con scarsa secrezione può emergere soltanto dall’imaging, mentre uno secernente di piccole dimensioni può già produrre sintomi importanti. Le dimensioni non descrivono interamente l’esposizione cardiovascolare. L’assenza di tachicardia non esclude la malattia, poiché intervengono riflessi barocettivi e farmaci. Anche un paziente normoteso al momento della valutazione può richiedere preparazione specialistica se è documentata secrezione significativa.

La presentazione con danno d’organo acuto, dolore toracico, deficit neurologici, dispnea grave o shock richiede stabilizzazione urgente. Il sospetto di PPGL deve essere comunicato tempestivamente al gruppo che gestisce il paziente, perché modifica la scelta dei farmaci e delle procedure. Il completamento di tutti gli accertamenti elettivi non può precedere la cura di un’emergenza; una biochimica ottenuta durante malattia critica dovrà però essere interpretata riconoscendo l’attivazione simpatica non tumorale.

Accertamenti biochimici e diagnosi

I test iniziali di riferimento sono le metanefrine plasmatiche libere oppure le metanefrine urinarie frazionate raccolte nelle 24 ore. La scelta dipende da probabilità, disponibilità analitica e possibilità di ottenere un campione corretto. Metanefrina e normetanefrina devono essere valutate separatamente, con intervalli pertinenti al metodo e alle condizioni. Un dosaggio di acido vanilmandelico o di catecolamine isolato non possiede la stessa utilità diagnostica e non dovrebbe sostituire indiscriminatamente i test raccomandati.

Per il prelievo plasmatico è importante un periodo di riposo supino, generalmente almeno 30 minuti secondo protocollo, con condizioni tranquille e limiti di riferimento coerenti con la postura. La posizione seduta, l’esercizio, il dolore e lo stress da venipuntura possono aumentare i falsi positivi. Quando si dosa anche la 3-metossitiramina, il digiuno assume particolare importanza per limitare l’influenza alimentare. La cromatografia associata a spettrometria di massa permette un’elevata specificità analitica, ma non corregge un campione raccolto in condizioni fisiologicamente inappropriate.

La raccolta urinaria richiede completezza e corretta durata, verificate anche attraverso volume e creatininuria nel contesto individuale. Una raccolta incompleta può essere falsamente rassicurante. Nella malattia renale avanzata, l’interpretazione urinaria diviene problematica e i dosaggi plasmatici richiedono a loro volta accorgimenti, perché attività simpatica e funzione renale modificano i risultati. La scelta del test deve rispondere al profilo del paziente, non alla semplice disponibilità di un contenitore per le 24 ore.

Le interferenze possono essere farmacologiche o analitiche. Antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della noradrenalina, simpaticomimetici e alcune sostanze possono elevare i metaboliti; altre interferenze dipendono dal metodo. Anche l’apnea non trattata e condizioni acute aumentano il tono simpatico. Non si devono sospendere automaticamente terapie essenziali: il laboratorio e lo specialista devono decidere se il risultato sia interpretabile, se sia necessaria una sostituzione controllata o se basti ripetere il campione in condizioni migliori.

L’entità dell’aumento modifica il significato. Valori chiaramente multipli del limite superiore, soprattutto di più metaboliti e in un contesto coerente, sono molto più sospetti di uno sconfinamento minimo. Un aumento isolato inferiore a due volte il limite richiede particolare attenzione alle condizioni preanalitiche; non è un’autorizzazione a ignorarlo quando la probabilità clinica è alta. Non esiste un unico valore che renda irrilevanti metodo, postura, dimensioni tumorali e contesto genetico.

Nei risultati borderline, il passaggio più utile è spesso ripetere correttamente la misura e correggere le cause di attivazione simpatica. In casi selezionati, il test di soppressione con clonidina può aiutare a distinguere una normetanefrina aumentata per stimolazione simpatica da una secrezione tumorale. Non è un test generico per qualsiasi metabolita elevato, richiede un protocollo validato e non è interpretabile sotto alcune terapie interferenti. Il rischio di ipotensione impone un ambiente e una selezione appropriati.

Un risultato normale, ottenuto con un test sensibile e campionamento adeguato, rende improbabile un PPGL secernente. Non esclude però ogni tumore non secernente, una piccola lesione in un portatore genetico o tutti i paragangliomi della testa e del collo. Nei programmi ereditari l’imaging conserva quindi un ruolo anche con biochimica negativa. La 3-metossitiramina può essere utile in fenotipi dopaminergici e per quesiti specialistici, ma non viene interpretata indipendentemente dalle condizioni di prelievo.

Un aumento di normetanefrina o metanefrina superiore a circa tre volte il limite, in un campione adeguato, è difficilmente spiegato da una lieve attivazione simpatica e orienta più direttamente verso la localizzazione. Non è però una soglia assoluta applicabile a ogni scenario: farmaci, malattia critica e importanti errori preanalitici possono produrre deviazioni rilevanti. Nei pazienti con predisposizione genetica o una lesione molto piccola, un incremento più contenuto può invece avere un significato maggiore. L’interpretazione utilizza insieme probabilità prima del test ed entità del risultato.

La cromogranina A non sostituisce le metanefrine nel percorso ordinario. Può aumentare per inibitori di pompa protonica, disfunzione renale e altre condizioni e ha una specificità insufficiente per attribuire un’ipertensione a PPGL. Anche i test provocativi storici, che cercavano di indurre una risposta catecolaminergica, non sono necessari nella pratica moderna e possono essere rischiosi. Il progresso diagnostico consiste soprattutto nell’ottenere campioni più affidabili e nel selezionare correttamente la popolazione da indagare, non nel provocare una crisi per dimostrare la malattia.

La diagnosi differenziale dell’ipertensione episodica comprende anche tireotossicosi, ipoglicemia, farmaci, disautonomia e pseudofeocromocitoma, quest’ultimo dopo esclusione adeguata delle cause organiche pertinenti. Il termine non deve essere usato come spiegazione preliminare di ogni biochimica negativa. La presenza di un nodulo surrenalico non risolve la questione: un adenoma corticale non funzionante può coesistere con una causa completamente diversa dei sintomi.

Localizzazione, stadiazione e valutazione del danno

Dopo una dimostrazione biochimica convincente si procede alla localizzazione anatomica, generalmente con TC o RM secondo sede e caratteristiche individuali. Nelle forme già scoperte incidentalmente l’ordine pratico può essere inverso, ma la caratterizzazione ormonale deve precedere manovre invasive. La TC definisce anatomia, rapporti vascolari e lesioni addominali; la RM è particolarmente utile in alcuni distretti, nei giovani e quando si vogliono limitare radiazioni. Un aspetto radiologico suggestivo non sostituisce la valutazione funzionale.

L’imaging funzionale viene scelto in base a sede, genetica, rischio di multifocalità o metastasi e possibile terapia radiometabolica. PET con analoghi della somatostatina marcati, come quelli con gallio-68, PET con fluorodopa o fluorodesossiglucosio e scintigrafia con MIBG rispondono a quesiti diversi. Non tutti i tumori captano allo stesso modo ogni tracciante. L’esame migliore non è universalmente quello più recente, ma quello con rendimento atteso più alto per il fenotipo e la decisione clinica.

La densità alla TC, il comportamento dopo contrasto e il segnale alla RM possono sostenere la diagnosi, ma nessuna immagine classica è universale. Necrosi, emorragia e componenti cistiche producono eterogeneità; il segnale molto intenso nelle sequenze T2 non è presente in ogni feocromocitoma. Alcune caratteristiche possono sovrapporsi ad altre lesioni surrenaliche. L’interpretazione deve pertanto evitare sia di escludere un tumore perché non possiede l’aspetto descritto nei manuali sia di diagnosticarlo sulla sola brillantezza di una sequenza.

La PET con analoghi della somatostatina ha particolare utilità in molte forme extrasurrenaliche, multifocali e associate a SDHx; fluorodopa e altri traccianti possono essere preferibili in specifici contesti. La captazione di FDG può riflettere la biologia metabolica di alcuni gruppi e non equivale, isolatamente, a un’indicazione di aggressività certa. La MIBG utilizza meccanismi di trasporto delle catecolamine e rimane importante quando si valuta una terapia con lo stesso sistema di veicolazione. La selezione del tracciante deve quindi precedere la prenotazione dell’esame, sulla base del quesito.

La documentazione della captazione può definire l’eleggibilità a terapie radiorecettoriali o con MIBG radioiodata. La stadiazione deve ricercare lesioni aggiuntive e sedi metastatiche quando il rischio lo richiede, evitando di considerare completa l’indagine dopo aver trovato il primo tumore. I risultati devono essere discussi insieme alle immagini anatomiche: una captazione non specifica o una lesione priva del tracciante atteso richiedono contestualizzazione, non una conclusione automatica.

La valutazione cardiovascolare comprende elettrocardiogramma ed ecocardiografia quando indicata dal quadro, con ricerca di aritmie, ischemia, ipertrofia e disfunzione. Una cardiomiopatia modifica preparazione, carico di volume e rischio anestesiologico. Funzione renale, glicemia ed elettroliti contribuiscono alla pianificazione. Il monitoraggio pressorio extra-ambulatoriale può quantificare l’esposizione e documentare variabilità, ma non è in grado di escludere da solo un tumore.

Il referto istopatologico descrive differenziazione, proliferazione e altri elementi di rischio; l’immunoistochimica, compresa la valutazione di SDHB quando appropriata, può orientare un difetto della succinato-deidrogenasi. Punteggi come PASS o GAPP hanno limiti di riproducibilità e predizione e non devono essere presentati come certificati di benignità. L’informazione tissutale si integra con genetica, dimensioni e sede, mantenendo la sorveglianza anche quando il rischio appare contenuto.

Trattamento, preparazione chirurgica e prognosi

La cura viene pianificata in un centro esperto con endocrinologo, chirurgo, anestesista e, quando necessario, cardiologo e oncologo. Nei tumori secernenti destinati alla chirurgia, la preparazione con blocco alfa-adrenergico viene generalmente iniziata almeno 7–14 giorni prima, adattandola alla risposta. Doxazosina e fenossibenzamina rappresentano opzioni differenti per selettività e durata. La disponibilità locale, la severità e la tollerabilità contano più di una preferenza priva di contesto.

La titolazione alfa-bloccante utilizza pressione da seduto e in piedi, frequenza e sintomi, evitando che il controllo da supino si ottenga al prezzo di ipoperfusione ortostatica importante. Sono spesso utilizzati come orientamento valori inferiori a 130/80 mmHg da seduto con sistolica in piedi non inferiore a 90 mmHg, ma età e cardiopatia impongono adattamenti. Il trial PRESCRIPT non ha dimostrato una differenza nell’esito primario rappresentato dal tempo fuori bersaglio fra fenossibenzamina e doxazosina; alcuni indicatori emodinamici differivano. Non ne deriva la superiorità universale di un farmaco su ogni esito clinico.

La fenossibenzamina esercita un blocco alfa non selettivo e prolungato, che può offrire protezione durante scariche intense ma favorire ipotensione postoperatoria, congestione nasale e tachicardia riflessa. La doxazosina agisce selettivamente su alfa-1 ed è più facilmente modulabile, pur essendo competitiva rispetto all’agonista. La scelta non può essere separata dalla titolazione: una preparazione insufficiente con un farmaco appropriato resta insufficiente. Pressione ortostatica, episodi intercorrenti, assunzione reale e riserva cardiaca devono essere rivisti durante il percorso.

Il beta-blocco, se necessario per tachicardia o aritmia, si introduce soltanto dopo un adeguato blocco alfa. Usare prima un beta-bloccante può lasciare prevalere la vasocostrizione alfa-adrenergica e aggravare la crisi. Un farmaco con attività mista non deve essere considerato automaticamente un sostituto equivalente della preparazione alfa, perché il rapporto delle azioni può essere sfavorevole. Nei pazienti con disfunzione ventricolare severa anche la successiva introduzione richiede particolare prudenza e monitoraggio.

I calcio-antagonisti possono integrare il controllo o trovare impiego in specifiche situazioni, mentre la metirosina, inibitore della sintesi catecolaminergica, è riservata a contesti selezionati secondo disponibilità. Il controllo del volume viene costruito progressivamente dopo la vasodilatazione: un aumento concordato di sodio e liquidi può correggere la contrazione cronica, ma deve essere limitato o modificato in scompenso e nefropatia. La preparazione non consiste in una prescrizione identica per tutti i tumori.

La resezione chirurgica è il trattamento potenzialmente curativo della malattia localizzata. L’approccio mini-invasivo è adatto a molte lesioni surrenaliche, mentre dimensioni, sospetta invasione e rapporti anatomici possono richiedere chirurgia aperta. Nei quadri ereditari bilaterali può essere valutata una strategia di risparmio corticale per ridurre il rischio di insufficienza surrenalica, bilanciandolo con quello di recidiva. La scelta deve preservare sicurezza oncologica ed emodinamica.

Durante l’intervento sono possibili brusche variazioni di pressione, soprattutto con induzione anestesiologica e manipolazione. Dopo la rimozione può comparire ipotensione per scomparsa della secrezione, volume ridotto e persistenza del blocco farmacologico. Il monitoraggio postoperatorio comprende emodinamica e glicemia e non termina con l’estrazione della massa. In caso di asportazione bilaterale o riserva corticale insufficiente è necessaria una gestione sostitutiva glucocorticoide e, quando indicata, mineralcorticoide.

La crisi catecolaminergica richiede trattamento intensivo, farmaci endovenosi titolabili e valutazione del meccanismo prevalente. Possono essere impiegati alfa-bloccanti endovenosi o vasodilatatori secondo disponibilità ed esperienza; eventuali aritmie vengono affrontate nel rispetto della fisiologia adrenergica. Nei quadri con shock e cardiomiopatia può essere necessario supporto circolatorio. Quando possibile, si stabilizza il paziente prima della chirurgia: l’urgenza clinica non rende automaticamente preferibile un intervento immediato senza preparazione.

Nella malattia metastatica, il trattamento combina controllo della secrezione, valutazione della velocità di crescita e strategie antitumorali. Una malattia indolente e asintomatica pone un problema diverso da progressione rapida o metastasi minacciose. Chirurgia selettiva, radioterapia o procedure locali possono controllare sedi sintomatiche; terapie radiometaboliche richiedono una captazione adeguata. Chemioterapia e farmaci a bersaglio vengono scelti in rapporto a biologia, volume, progressione e riserva d’organo.

La terapia con radionuclidi può sfruttare MIBG marcata con iodio-131 o analoghi recettoriali marcati, per esempio con lutezio-177, secondo captazione, indicazione e disponibilità. Riserva midollare, funzione renale, dosimetria e distribuzione delle lesioni influenzano l’eleggibilità. Il controllo catecolaminergico deve proseguire, perché il trattamento del tumore può accompagnarsi a variazioni della secrezione. Un’immagine positiva identifica un bersaglio potenziale, ma non garantisce risposta uniforme di tutte le localizzazioni.

La chemioterapia, compresi schemi con ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina, può essere utilizzata in malattia selezionata, particolarmente quando sono necessari un controllo sistemico e una risposta relativamente rapida. Temozolomide è un’altra opzione considerata in contesti specifici. La base probatoria e il profilo di tossicità differiscono da quelli delle terapie radiometaboliche e dei farmaci a bersaglio. La discussione deve includere velocità di progressione, sintomi, genotipo, trattamenti precedenti e obiettivi del paziente, senza trasformare una sequenza possibile in un algoritmo universale.

Il trial FIRSTMAPPP ha fornito evidenza randomizzata sull’attività di sunitinib nei PPGL metastatici progressivi. L’inibizione dei segnali angiogenici può tuttavia aumentare la pressione e richiede un monitoraggio particolarmente attento in una neoplasia già catecolaminergica. L’inibitore di HIF-2α belzutifan ha mostrato attività nello studio LITESPARK-015, aggiungendo una strategia coerente con la biologia della pseudipossia. Anemia e ipossia sono aspetti rilevanti della sua sicurezza; scelta e accesso devono seguire indicazioni regolatorie e organizzazione del contesto curante.

La verifica postoperatoria comprende metanefrine dopo il recupero dall’intervento, generalmente entro alcune settimane, con imaging se persiste un segnale biochimico o nei tumori non secernenti secondo indicazione. La normalizzazione pressoria può richiedere revisione degli antipertensivi, ma una quota di ipertensione può persistere per danno vascolare o forma primaria associata. Questo non dimostra necessariamente malattia residua: pressione e biochimica devono essere valutate separatamente.

È raccomandata una sorveglianza prolungata, almeno decennale dopo resezione nei percorsi proposti dalle linee guida europee e per tutta la vita nei profili ad alto rischio, fra cui predisposizione genetica, paraganglioma, giovane età o grande tumore. Controlli clinici e biochimici sono generalmente annuali; l’imaging dipende dal fenotipo. Nei portatori asintomatici SDHx i programmi comprendono anche imaging periodico, perché la biochimica può non riconoscere ogni lesione. La cadenza non va ricavata soltanto dall’ultimo valore pressorio.

La gravidanza con PPGL impone una gestione multidisciplinare ad alta esperienza, perché una secrezione non riconosciuta può minacciare madre e feto. Pressione parossistica, sintomi catecolaminergici e presentazioni atipiche rispetto alle comuni sindromi ipertensive gestazionali devono sollevare il sospetto. Si privilegiano accertamenti compatibili con la gravidanza e si pianificano farmaci, eventuale chirurgia e parto in base a epoca gestazionale e gravità. L’algoritmo dell’adulto non gravido non può essere applicato senza adattamenti.

La sorveglianza familiare è distinta dal follow-up di chi è stato operato. Nei portatori di variante patogena SDHx, l’inizio e la periodicità degli accertamenti dipendono dal gene e dall’età; comprendono valutazione clinica, pressione, biochimica e imaging. Una metanefrina normale non rende inutile la sorveglianza dei tumori non secernenti. L’informazione genetica deve essere comunicata in modo comprensibile e accompagnata da un piano concreto, senza equiparare la condizione di portatore alla presenza attuale di una neoplasia.

La prognosi della malattia localizzata trattata appropriatamente è spesso favorevole, con possibile recupero anche di una cardiomiopatia catecolaminergica. Nella malattia avanzata il decorso è eterogeneo e può estendersi per anni oppure essere aggressivo. Sede, genotipo, distribuzione, velocità di crescita e danno cardiovascolare contribuiscono alla previsione. Il counseling deve evitare sia la rassicurazione fondata sulla sola istologia sia l’assimilazione di ogni metastasi a un decorso rapidamente terminale.

Complicanze

Le complicanze più immediate sono emergenze ipertensive, ischemia miocardica, edema polmonare, aritmie e ictus. Il rischio dipende dalla rapidità delle variazioni oltre che dal valore assoluto. La cardiomiopatia può provocare shock anche quando la pressione iniziale era elevata. Un peggioramento rapido non deve essere interpretato soltanto come fallimento di una dose antipertensiva: può rappresentare una transizione fisiopatologica che richiede una strategia diversa.

Il danno multiorgano può coinvolgere rene, cervello e microcircolo in una crisi grave. Vasocostrizione e ipoperfusione contribuiscono a ischemia, mentre il consumo metabolico può aggravare instabilità e acidosi. La valutazione di un sospetto PPGL durante queste condizioni deve accompagnare la stabilizzazione e prevedere una conferma successiva dei risultati biochimici che potrebbero essere influenzati dalla malattia critica.

Le complicanze tumorali dipendono dalla sede: compressione di strutture vascolari o nervose, dolore osseo e conseguenze di metastasi possono prevalere sul quadro pressorio. Nei paragangliomi cervico-cefalici il trattamento stesso può comportare deficit neurologici, rendendo necessario un bilancio accurato fra progressione e morbilità procedurale. Il controllo della secrezione resta comunque essenziale prima di interventi su lesioni funzionali.

Fra le complicanze della cura rientrano ipotensione ortostatica, cadute, ipoglicemia postoperatoria e insufficienza surrenalica quando la riserva corticale non è sufficiente. Nelle terapie sistemiche si aggiungono tossicità specifiche e possibili effetti pressori. La prevenzione richiede una sorveglianza adeguata alle fasi del trattamento: gli stessi farmaci necessari prima dell’intervento possono diventare eccessivi subito dopo, mentre la comparsa di nuove crisi a distanza deve far rivalutare la malattia.