MIOCARDIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO

La miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia genetica del miocardio caratterizzata dalla progressiva sostituzione del tessuto miocardico con tessuto fibroadiposo, che predispone allo sviluppo di aritmie ventricolari, insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa.
Il coinvolgimento primario riguarda il ventricolo destro, ma nelle forme più avanzate può estendersi anche al ventricolo sinistro, configurando la cosiddetta malattia aritmogena biventricolare.

Questa patologia è una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa nei giovani e negli atleti, a causa della predisposizione a tachicardia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare. La diagnosi è complessa e basata su criteri clinici, strumentali e genetici, mentre la terapia si focalizza sulla prevenzione delle aritmie e sulla gestione dello scompenso cardiaco.

Epidemiologia

La miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia genetica rara, con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 2.000-5.000 individui, anche se in alcune popolazioni (come in Italia e nei Paesi Bassi) è più comune.

La MAVD è una patologia geneticamente determinata, trasmessa con modalità autosomica dominante e penetranza variabile.

Le mutazioni più frequentemente coinvolte riguardano i geni delle desmosomopatie, in particolare:

• PKP2 (Plakophilin-2): mutazione più frequente, presente in circa il 40-50% dei casi.
• DSP (Desmoplakin): associata a forme più severe e coinvolgimento biventricolare precoce.
• JUP (Junction Plakoglobin): coinvolta in forme sindromiche come la Sindrome di Naxos.
• DSG2 (Desmoglein-2) e DSC2 (Desmocollin-2): meno frequenti, ma associate a fenotipi variabili.

L’età di insorgenza è estremamente variabile, ma i sintomi e le aritmie tendono a comparire tra i 10 e i 50 anni, con un picco di incidenza in età giovanile. Il rischio di morte improvvisa è particolarmente elevato nei soggetti giovani e negli atleti, specialmente durante l’esercizio fisico intenso.

Fisiopatologia

La miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro è caratterizzata dalla degenerazione progressiva del miocardio con sostituzione del tessuto contrattile da fibrosi e adiposità.
Questo processo porta a:

• Alterazioni strutturali del ventricolo destro: dilatazione progressiva, formazione di aneurismi e disfunzione sistolica.
• Instabilità elettrica: predisposizione a tachicardie ventricolari polimorfe e fibrillazione ventricolare.
• Disconnessione del tessuto miocardico: alterazioni della giunzione intercellulare per mutazioni delle proteine desmosomiali.
• Coinvolgimento biventricolare: nelle fasi avanzate, il processo può estendersi al ventricolo sinistro, con disfunzione sistolica e peggioramento clinico.

L’esercizio fisico intenso accelera il danno miocardico, favorendo la progressione della malattia e aumentando il rischio di eventi aritmici fatali. Per questo motivo, nei pazienti con MAVD è fondamentale evitare l’attività sportiva intensa e monitorare il rischio aritmico con Holter e test provocativi.

Clinica

La presentazione clinica della MAVD varia notevolmente, da pazienti asintomatici a soggetti con aritmie ventricolari maligne o scompenso cardiaco avanzato.

La malattia si sviluppa in tre fasi principali:

• Fase subclinica: il paziente è asintomatico, ma possono essere presenti anomalie ECG e alterazioni alla risonanza magnetica cardiaca.
• Fase aritmica: il paziente sviluppa extrasistoli ventricolari o tachicardia ventricolare, spesso scatenate dallo sforzo fisico.
• Fase di insufficienza cardiaca: con evoluzione verso la dilatazione ventricolare e il coinvolgimento del ventricolo sinistro, portando a una forma di cardiomiopatia dilatativa.

Segni e sintomi principali

• Palpitazioni: aritmie ventricolari rapide, spesso con morfologia a blocco di branca sinistra.
• Sincope o presincope: dovute a tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare.
• Dispnea e astenia: nei pazienti con disfunzione ventricolare avanzata.
• Dolore toracico atipico: spesso legato a episodi aritmici.
• Morte cardiaca improvvisa: possibile manifestazione iniziale, specialmente nei giovani e negli atleti.

Esame obiettivo

L’esame obiettivo è spesso normale nelle fasi iniziali, ma nei casi avanzati si possono rilevare:

• Turgore giugulare: nei pazienti con disfunzione ventricolare destra avanzata.
• Soffio da insufficienza tricuspidale: causato dalla dilatazione del ventricolo destro.
• Pulsazioni ventricolari irregolari: indicative di aritmie ventricolari frequenti.

Diagnosi

La diagnosi di miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro (MAVD) su criteri clinici, elettrocardiografici, di imaging e genetici.

Nei pazienti con sospetto di MAVD, è fondamentale l’esecuzione di esami strumentali per confermare la diagnosi e stratificare il rischio aritmico quali:

• ECG: ricerca di onde T invertite in V1-V3, segni di blocco di branca destra e potenziali tardivi (onda epsilon).
• Holter ECG: utile per rilevare extrasistoli ventricolari frequenti (>500 nelle 24 ore) o tachicardia ventricolare con morfologia a blocco di branca sinistra.
• Ecocardiogramma: valutazione della cinetica ventricolare destra, con ricerca di discinesia, aneurismi ventricolari o dilatazione progressiva.
• Risonanza magnetica cardiaca (CMR): esame chiave per documentare sostituzione fibroadiposa nel miocardio, disfunzione regionale e aneurismi del ventricolo destro.
• Test genetico: consigliato per individuare mutazioni nei geni desmosomiali (es. PKP2, DSG2, DSP), utile per diagnosi familiare e stratificazione del rischio.
• Biopsia endomiocardica: indicata in casi selezionati, per confermare la presenza di sostituzione fibroadiposa e alterazioni strutturali del miocardio.

Per porre diagnosi di miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro (MAVD) si utilizzano i criteri della Task Force del 2010, aggiornati nel 2020.

La diagnosi viene può essere:

• Definitiva: presenza di 2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori oppure 4 criteri minori
• Probabile: presenza di 1 criterio maggiore + 1 criterio minore oppure 3 criteri minori
• Possibile: presenza di 1 criterio maggiore oppure 2 criteri minori

Criteri diagnostici

I criteri per la definizione della miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro (MAVD) sono divisi in 5 classi, ciascuna delle quali presenta criteri maggiori e minori.

1. Strutturali e funzionali (Imaging)

• Criteri maggiori:
  • RMN o ecocardiografia con evidenza di dilatazione e disfunzione del ventricolo destro, con frazione di eiezione <40%.
  • Presenza di aneurismi ventricolari destri.
• Criteri minori:
  • RMN o ecocardiografia con dilatazione lieve o disfunzione moderata del ventricolo destro (FE 40-45%).
  • Alterazioni segmentarie della cinetica ventricolare destra.

2. Istologici

• Criterio maggiore: Biopsia endomiocardica con evidenza di sostituzione fibroadiposa del miocardio.

3. Elettrocardiografici

• Criteri maggiori:
  • Presenza di onda epsilon nelle derivazioni precordiali destre (V1-V3).
  • Prolungamento del QRS ≥110 ms in V1-V3.
• Criteri minori:
  • Onde T invertite in V1-V3 nei pazienti sopra i 14 anni, in assenza di blocco di branca destra.

4. Aritmici

• Criteri maggiori:
  • TV sostenuta con morfologia a blocco di branca sinistra.
  • TV non sostenuta con morfologia a BBS e frequenza >500 bpm nelle 24h.
• Criteri minori:
  • TV non sostenuta con morfologia a BBS e frequenza <500 bpm nelle 24h.
  • Extrasistoli ventricolari >500/24h all’Holter ECG.

5. Genetici e familiari

• Criterio maggiore: Presenza di mutazioni nei geni desmosomiali (es. PKP2, DSG2, DSP).
• Criterio minore: Storia familiare positiva per MAVD o morte cardiaca improvvisa sotto i 35 anni.

Identificare precocemente la MAVD è cruciale per prevenire aritmie ventricolari pericolose e morte cardiaca improvvisa.
I pazienti con criteri diagnostici borderline devono essere monitorati nel tempo con esami seriati per valutare la progressione della malattia e la necessità di un impianto di defibrillatore (ICD) nei soggetti ad alto rischio.

Trattamento

Il trattamento della miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro (MAVD) è mirato a controllare le aritmie ventricolari, prevenire la morte cardiaca improvvisa e gestire la disfunzione ventricolare.
La strategia terapeutica dipende dalla gravità della malattia e dal rischio aritmico del paziente.

La terapia farmacologica è indicata per la prevenzione delle aritmie ventricolari e il controllo dei sintomi.
I principali farmaci utilizzati includono:

• Beta-bloccanti (bisoprololo, metoprololo, carvedilolo): riducono l’attività simpatica e il rischio di aritmie ventricolari.
• Amiodarone o sotalolo: indicati nei pazienti con tachicardie ventricolari sostenute non controllate dai beta-bloccanti.
• ACE-inibitori e antagonisti dell’aldosterone: nei pazienti con disfunzione ventricolare per migliorare la funzione cardiaca.
• Anticoagulanti: raccomandati nei pazienti con fibrillazione atriale o disfunzione grave del ventricolo destro per prevenire eventi tromboembolici.

Nei pazienti ad alto rischio di morte cardiaca improvvisa, è indicato l’impianto di un defibrillatore automatico impiantabile (ICD).
Le principali indicazioni includono:

• Storia di arresto cardiaco resuscitato o tachicardia ventricolare sostenuta.
• Sincope di origine cardiaca in pazienti con evidenza di MAVD.
• Funzione ventricolare severamente ridotta (FE < 35%).
• Carico aritmico elevato documentato all’Holter o test da sforzo.

L’ablazione con radiofrequenza può essere un’opzione nei pazienti con tachicardie ventricolari ricorrenti refrattarie alla terapia farmacologica. Tuttavia, il rimodellamento progressivo del ventricolo destro può rendere il successo dell’ablazione transitorio, con un alto rischio di recidive.

Uno degli aspetti più critici nella gestione della MAVD è l’assoluto divieto di attività sportiva agonistica o di esercizi fisici intensi, anche nei pazienti asintomatici. L’attività fisica può accelerare il rimodellamento fibroadiposo del ventricolo destro e aumentare il rischio di aritmie ventricolari fatali.

Nei pazienti con disfunzione biventricolare avanzata e scompenso cardiaco refrattario alle terapie mediche e interventistiche, il trapianto cardiaco rappresenta l’unica opzione terapeutica risolutiva.

Prognosi

La prognosi della MAVD è estremamente variabile e dipende dal grado di coinvolgimento ventricolare, dalla progressione della malattia e dal rischio aritmico.
I pazienti con forme lievi e ben controllate possono avere una buona qualità di vita, mentre quelli con coinvolgimento biventricolare e tachicardie ventricolari refrattarie presentano un rischio elevato di eventi avversi.

Fattori prognostici negativi

• Storia di arresto cardiaco improvviso o tachicardia ventricolare sostenuta.
• Coinvolgimento biventricolare precoce (disfunzione del ventricolo sinistro).
• Frazione di eiezione del ventricolo destro <40%.
• Presenza di aneurismi ventricolari multipli.
• Familiarità per morte cardiaca improvvisa.

La sorveglianza clinica regolare e la stratificazione del rischio aritmico sono fondamentali per ottimizzare la gestione e migliorare la prognosi a lungo termine.

Complicanze

Le complicanze della MAVD derivano principalmente dalla progressione della malattia e dall’instabilità elettrica del miocardio. Le principali includono:

Morte cardiaca improvvisa

La morte cardiaca improvvisa è la complicanza più temuta della MAVD, soprattutto nei giovani e negli atleti. È causata da tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare non trattata. Il defibrillatore impiantabile (ICD) è il principale strumento di prevenzione.

Tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare

Le aritmie ventricolari sono il segno distintivo della MAVD. In molti pazienti, queste aritmie possono diventare refrattarie alla terapia farmacologica, rendendo necessarie l’ablazione transcatetere o l’ICD.

Scompenso cardiaco

Con la progressione della malattia, la disfunzione del ventricolo destro porta a insufficienza cardiaca con segni di congestione sistemica (edemi declivi, epatomegalia, ascite). Nei casi più avanzati, il coinvolgimento del ventricolo sinistro può portare a insufficienza cardiaca globale.

Eventi tromboembolici

Nei pazienti con grave disfunzione ventricolare o fibrillazione atriale, aumenta il rischio di tromboembolia polmonare o ictus ischemico. In questi casi, è indicata la terapia anticoagulante.

Aneurismi ventricolari

La formazione di aneurismi nel ventricolo destro è una caratteristica tipica della MAVD avanzata. Gli aneurismi possono essere focolai di aritmie ventricolari o, in rari casi, rompersi con conseguenze fatali.

Conclusioni

La miocardiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia genetica grave, con un elevato rischio di morte cardiaca improvvisa. Il riconoscimento precoce della malattia, l’identificazione dei pazienti ad alto rischio e l’impianto di ICD nei soggetti selezionati rappresentano le strategie fondamentali per migliorare la prognosi e prevenire eventi fatali.

Bibliografia
1. Marcus FI et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. European Heart Journal. 2010; 31(7): 806-814.
2. Corrado D et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Diagnostic challenges and prognostic implications. Circulation. 2017; 136(21): 2048-2060.
3. James CA et al. Genetic testing and risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2021; 18(7): 1086-1094.
4. Priori SG et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. European Heart Journal. 2022; 43(1): 45-107.
5. Te Riele AS et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: Advances in diagnosis and therapy. Current Cardiology Reports. 2019; 21(5): 42.
6. Groeneweg JA et al. Clinical presentation, long-term follow-up, and risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2015; 66(18): 2131-2142.
7. Asimaki A et al. Pathophysiology of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Desmosomal disease. Progress in Cardiovascular Diseases. 2018; 61(1): 24-37.
8. Sen-Chowdhry S et al. Clinical and genetic characterization of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy. Circulation. 2019; 140(2): 132-145.
9. DeWitt ES et al. Imaging in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. JACC: Cardiovascular Imaging. 2021; 14(5): 1053-1070.
10. Protonotarios A et al. Risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure. 2020; 22(3): 507-517.