Параганглиома

Параганглиома — это нейроэндокринная опухоль, возникающая из экстраадренальных параганглиев, представляющих собой скопления клеток, происходящих из нервного гребня и расположенных вдоль симпатической и парасимпатической оси от основания черепа до тазового дна. Вместе с феохромоцитомой она относится к спектру хромаффинных и нехромаффинных опухолей параганглиев; однако в клинической практике экстраадренальная локализация влияет на клиническую картину, диагностический алгоритм, выбор функциональной визуализации и хирургическую стратегию. Значительная доля параганглиом симпатического отдела продуцирует катехоламины, тогда как многие поражения парасимпатического отдела, особенно расположенные в области головы и шеи, являются несекретирующими и проявляются как медленно растущие объемные образования.

Медицинское значение параганглиомы определяется не только ее редкостью, но и сочетанием трех факторов: риска острых сердечно-сосудистых событий при секретирующих формах, трудности ранней диагностики несекретирующих форм и высокой генетической предрасположенности, требующей структурированного подхода к генетическому консультированию, семейному скринингу и последующему наблюдению. Кроме того, как и при хромаффинных опухолях в целом, метастатический потенциал нельзя достоверно определить только на основании гистологического исследования, поэтому ведение пациента должно строиться с учетом долгосрочного наблюдения, адаптированного к индивидуальному риску.

Эпидемиология параганглиом в значительной степени зависит от анатомической локализации и секреторного профиля. Формы головы и шеи, часто относящиеся к парасимпатическим и несекретирующим, обычно выявляются из-за объемного воздействия или как случайная находка при визуализирующем исследовании, выполненном по другим показаниям. Торакоабдоминальные и тазовые формы, чаще относящиеся к симпатическим, могут проявляться адренергическими симптомами и нестабильностью артериального давления. На практике распределение случаев, наблюдаемое в клинических центрах, зависит от того, насколько часто проводят биохимическое обследование по поводу вторичной гипертензии и насколько часто выполняют визуализацию шеи или брюшной полости по другим показаниям.

Возраст манифестации вариабелен. Молодой возраст начала заболевания, мультифокальность и двустороннее поражение, а также наличие множественных очагов вдоль параганглионарной оси повышают вероятность наследственной предрасположенности. В современных сериях наблюдений доля пациентов с патогенным герминальным вариантом достаточно высока, чтобы рассматривать генетические факторы как один из основных эпидемиологических детерминантов, а не как второстепенный элемент. Это особенно важно при параганглиомах головы и шеи, где семейный анамнез и варианты генов сукцинатдегидрогеназы имеют клиническое значение для оценки риска мультифокальности и рецидива с течением времени.

Негенетические факторы риска определены менее четко, чем при других солидных опухолях, однако существуют клинические ситуации, повышающие вероятность диагностики или тяжесть клинических последствий. Наличие резистентной гипертензии или пароксизмальных адренергических кризов повышает предтестовую вероятность секретирующей симпатической параганглиомы. Напротив, при несекретирующих опухолях шеи практическим фактором «риска» часто является доступность визуализирующих методов и медленный рост, позволяющий опухоли стать пальпируемой или вызвать симптомы вследствие сдавления нервных и сосудистых структур.

Уязвимость пациента критически зависит от сердечно-сосудистых и неврологических сопутствующих заболеваний. При секретирующих формах ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, аритмии, цереброваскулярные заболевания и старческая астения повышают вероятность острых осложнений, провоцируемых катехоламинами. При формах головы и шеи близость к черепным нервам и крупным сосудам обусловливает риск неврологических нарушений вследствие сдавления или лечения и влияет на выбор между хирургическим вмешательством, лучевой терапией и активным наблюдением.

Наконец, на клиническую эпидемиологию параганглиом влияют программы наблюдения за носителями предрасполагающих генетических вариантов. В таких условиях диагноз может быть установлен на субклинической стадии, когда очаги невелики и потенциально могут быть излечены с меньшей заболеваемостью. Это смещает парадигму от позднего выявления вследствие осложнений или объемного образования к профилактике посредством структурированных программ наблюдения, которые в настоящее время являются центральным компонентом современной клинической практики.

Параганглиомы развиваются из параганглионарных клеток, связанных с автономной нервной системой. Симпатические параганглии, расположенные вдоль симпатической цепи и в парааортальной области, чаще обладают хромаффинными свойствами и могут синтезировать катехоламины. Парасимпатические параганглии, преимущественно расположенные в области головы и шеи, чаще являются несекретирующими и ведут себя как медленно растущие опухоли, симптомы которых обусловлены объемным воздействием. Это анатомо-функциональное различие является первым уровнем понимания этиопатогенеза, поскольку клинический профиль и выбор диагностических исследований зависят от локализации и биологии секреции.

С этиологической точки зрения ведущим фактором является генетическая предрасположенность. Значительная доля параганглиом связана с патогенными герминальными вариантами в генах, участвующих в митохондриальном метаболизме и клеточном ответе на гипоксию, особенно с нарушениями комплекса сукцинатдегидрогеназы. Эти варианты могут вызывать метаболическую перестройку с накоплением метаболитов, действующих как сигналы «псевдогипоксии» и активирующих проангиогенные и пролиферативные транскрипционные программы. В результате формируется биологическая среда, способствующая росту опухоли и способная также изменять склонность к мультифокальности и метастазированию.

Патофизиология секретирующих форм опосредована катехоламинами и их взаимодействием с адренорецепторами. Норадреналин вызывает вазоконстрикцию и повышение периферического сосудистого сопротивления через альфа-адренорецепторы, тогда как адренергический компонент может усиливать тахикардию и аритмии через бета-рецепторы. Секретирующие симпатические параганглиомы могут создавать более постоянный или более интермиттирующий катехоламиновый сигнал; в обоих случаях нестабильность артериального давления и уязвимость сердца зависят от сосудистого и миокардиального резерва, а также от провоцирующих факторов, таких как стресс, вмешательства и лекарственные препараты.

Несекретирующие формы, типично локализованные в области головы и шеи, имеют иную патофизиологию, в которой доминирует объемное воздействие. Медленный рост может приводить к сдавлению черепных нервов и сосудистых структур, вызывая дисфонию, дисфагию, нарушение движений языка или расстройства чувствительности в зависимости от локализации. Близость к бифуркации сонной артерии, яремному отверстию и парафарингеальным структурам делает анатомические взаимоотношения основным клиническим и терапевтическим фактором, поскольку риски лечения необходимо сопоставлять с риском прогрессирования.

Общим принципом является то, что метастатический потенциал нельзя достоверно определить только на основании гистологической оценки. Биологический прогноз формируется с учетом локализации, размера, поведения опухоли во времени, генетического профиля и наличия метастазов в участках, где в норме отсутствует параганглионарная ткань. Такой подход делает необходимым длительное наблюдение, особенно при наследственных формах, и объясняет, почему ведение пациента направлено не только на лечение текущего очага, но и на профилактику и раннее выявление новых проявлений заболевания.

Клиническая картина параганглиомы существенно различается в зависимости от локализации и секреторной активности. При секретирующих симпатических формах пациент может отмечать пароксизмальные эпизоды сердцебиения, тремора, потливости, бледности и головной боли, часто сопровождающиеся внезапным повышением артериального давления. В других случаях заболевание проявляется стойкой или резистентной гипертензией с менее выраженными симптомами, а клинический анамнез может ошибочно интерпретироваться как эссенциальная гипертензия, если не распознать характерную нестабильность и вегетативные симптомы.

При сборе анамнеза могут выявляться непереносимость физической нагрузки, одышка, боль в грудной клетке, соматическая тревога и нарушения сна. Катехоламины также изменяют углеводный обмен, и некоторые пациенты отмечают ухудшение гликемического контроля или впервые выявленную гипергликемию, особенно при постоянной секреции. Вариабельность симптомов является ключевой особенностью: между кризами пациент может чувствовать себя относительно хорошо, а показатели жизненно важных функций могут быть почти нормальными, что способствует задержке диагностики.

При несекретирующих формах головы и шеи клиническая картина часто определяется объемным воздействием. Пациент может заметить боковую припухлость шеи, ощущение инородного тела, дисфонию или дисфагию. Сдавление или инфильтрация черепных нервов могут вызывать очаговые нарушения, например дисфонию при вовлечении блуждающего нерва или нарушение подвижности языка. В некоторых случаях заболевание протекает бессимптомно, а очаг выявляется случайно при визуализации шеи или основания черепа.

При объективном обследовании при секретирующих формах могут выявляться гипертензия, тахикардия или ортостатическая гипотензия, которую следует целенаправленно искать из-за ее диагностического и терапевтического значения. При опухолях шеи пальпация может выявить пульсирующее или болезненное образование, однако физикального обследования недостаточно для точного определения локализации и анатомических взаимоотношений, что требует специализированной визуализации. У пациентов с сердечно-сосудистыми симптомами могут обнаруживаться признаки сердечной недостаточности или аритмий, повышающие срочность целевого эндокринологического обследования.

Важной клинической особенностью является возможность косвенных проявлений. Параганглиома может впервые проявиться катехоламиновой кардиомиопатией, сложными аритмиями или гипертоническими кризами во время процедур или анестезии у ранее не диагностированного пациента. Напротив, параганглиома головы и шеи может стать клинически очевидной только после развития неврологических нарушений или в ситуации, когда лечение уже связано со значительным функциональным риском. Поэтому клиническую картину следует оценивать комплексно, связывая локализацию, секрецию и индивидуальную уязвимость пациента.

Параганглиому следует подозревать при сочетании характерных адренергических симптомов с нестабильностью артериального давления или резистентной гипертензией, особенно если эпизоды повторяются и не объясняются другими причинами. Интенсивная головная боль, сердцебиение и потливость во время пароксизмальных кризов с внезапным повышением артериального давления указывают на возможную катехоламинсекретирующую хромаффинную опухоль. Однако отсутствие полной триады симптомов не исключает диагноз, и настороженность должна сохраняться при неполной или атипичной клинической картине, особенно у молодых пациентов или при семейном анамнезе нейроэндокринных опухолей.

Ключевой клинической ситуацией является обнаружение экстраадренального объемного образования при визуализации. Парааортальные, паравертебральные, тазовые или внутригрудные очаги требуют целенаправленной оценки, поскольку при секретирующих формах существует реальный риск катехоламинового криза во время инвазивных процедур или биопсии. Аналогично, объемное образование головы или шеи, расположенное в типичном месте парасимпатических параганглиев, должно вызывать подозрение на этот диагноз даже при отсутствии гипертензии или адренергических симптомов, поскольку многие такие опухоли являются несекретирующими.

Особенно высокая настороженность необходима у подтвержденных или предполагаемых носителей генетической предрасположенности, у пациентов с множественными опухолями, двусторонним поражением, рецидивами или сочетанием с другими эндокринными новообразованиями. В этих ситуациях даже умеренные симптомы или небольшие радиологические находки оправдывают структурированное обследование, поскольку ранняя диагностика снижает заболеваемость и позволяет применять более консервативные лечебные стратегии.

Наконец, параганглиому следует учитывать при некоторых сердечно-сосудистых и неврологических состояниях. Впервые возникшие аритмии, внезапная кардиомиопатия, эпизоды тяжелой периоперационной гипертензии или очаговые неврологические симптомы в сочетании с опухолью шеи являются ситуациями, в которых необходимо рассматривать этот диагноз. После возникновения подозрения диагностический алгоритм должен быть быстрым и последовательным, поскольку профилактика острых осложнений и планирование безопасного лечения зависят от своевременного определения секреторного профиля и локализации опухоли.

Диагностика параганглиомы основана на комплексном подходе, включающем биохимическое подтверждение гиперсекреции катехоламинов при ее наличии, анатомическую локализацию и функциональную характеристику в отдельных случаях. При подозрении на секретирующую форму исследованиями первой линии являются определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи, поскольку метанефрины являются надежными маркерами продукции катехоламинов и обладают высокой диагностической чувствительностью. Правильная стандартизация преаналитического этапа необходима для снижения частоты ложноположительных результатов, связанных со стрессом, неконтролируемым положением тела, лекарственными препаратами и острыми состояниями.

При несекретирующих формах головы и шеи биохимические исследования могут быть отрицательными, и диагностический процесс сосредоточивается на структурной визуализации и, при необходимости, функциональной визуализации для оценки распространенности, мультифокальности и биологического поведения. Выбор анатомической визуализации зависит от предполагаемой локализации: КТ и МРТ грудной клетки и брюшной полости полезны при поражениях симпатического отдела, тогда как МРТ шеи и основания черепа часто имеет ключевое значение при парасимпатических формах. В обоих случаях определение анатомических взаимоотношений с сосудами и нервами имеет решающее значение для планирования безопасного лечения.

Диагностическое обследование при параганглиоме

• Биохимическое обследование при подозрении на секретирующую форму: свободные метанефрины плазмы или фракционированные метанефрины мочи со строгим контролем преаналитических условий и возможных интерференций.
• Анатомическая локализация: МРТ или КТ в зависимости от предполагаемого расположения с оценкой взаимоотношений с сосудисто-нервными структурами и возможной мультифокальности.
• Функциональная визуализация при наличии показаний: специализированные методы для стадирования, поиска множественных очагов, рецидива или метастатического заболевания и выбора лечения в отдельных случаях.
• Генетическая оценка: консультирование и генетическое тестирование рассматриваются как неотъемлемая часть диагностического процесса и влияют на тактику наблюдения и семейного скрининга.

Выбор метода функциональной визуализации зависит от клинической ситуации, подозрения на мультифокальность или метастазы и биологического профиля, предполагаемого на основании локализации и генетических данных. У пациентов с высокой вероятностью множественного поражения или при сомнительных результатах анатомической визуализации функциональные методы повышают чувствительность и специфичность картирования всего объема заболевания. Это особенно важно при параганглиомах, связанных с наследственной предрасположенностью, когда множественные мелкие очаги вдоль параганглионарной оси могут быть не видны при использовании стандартных методов.

Важнейшим диагностическим принципом является недопущение рискованных процедур при секретирующих формах. При наличии биохимического или клинического подозрения инвазивные манипуляции с опухолью следует планировать только после определения катехоламинового профиля и проведения адекватной подготовки, поскольку воздействие на опухоль может спровоцировать гипертонический криз и аритмии. Таким образом, диагностика включает не только выявление очага, но и формирование алгоритма, обеспечивающего безопасность последующего лечения.

Наконец, диагностика должна включать оценку клинической тяжести и осложнений. ЭКГ и при необходимости кардиологическое обследование показаны при секретирующих формах или наличии сердечно-сосудистых симптомов. Если имеются признаки генетической предрасположенности, диагностический процесс выходит за рамки обследования самого пациента, поскольку генетическая характеристика определяет тактику обследования родственников и наблюдения за другими ассоциированными опухолевыми проявлениями.

Классификация параганглиом особенно полезна, когда она связывает локализацию, секреторную активность и риск. Первое различие проводится между параганглиомами симпатического и парасимпатического отделов. Первые чаще локализуются в брюшной полости, грудной клетке или тазу и с большей вероятностью секретируют катехоламины; вторые типично располагаются в области головы и шеи и часто являются несекретирующими. Это различие определяет различные диагностические подходы, поскольку при симпатических формах центральное значение часто имеет биохимическое обследование, тогда как при опухолях шеи тактику определяют визуализация и оценка анатомических взаимоотношений.

Второе направление классификации связано с секреторным профилем. Даже среди секретирующих форм существуют различия в преобладании норадреналина, адреналина или, в отдельных ситуациях, дофамина и его метаболитов, что отражается на симптомах и сердечно-сосудистом риске. Формы с нестабильностью артериального давления и тахиаритмиями имеют более выраженное клиническое значение и требуют более интенсивной подготовки перед любым радикальным лечением. В этом контексте степень тяжести определяется риском острых событий и уязвимостью пациента.

Локализация также влияет на онкологический риск и выбор лечения. Экстраадренальные очаги могут быть сложнее для полного удаления из-за близости к крупным сосудам или нервным структурам, поэтому при выборе между хирургическим лечением, лучевой терапией и наблюдением необходимо учитывать возможную функциональную заболеваемость. При параганглиомах головы и шеи центральным вопросом клинического решения часто является баланс между локальным контролем и сохранением функции черепных нервов, особенно при медленном росте и минимальной симптоматике.

Наследственный компонент представляет собой дополнительный уровень классификации. Наличие генетической предрасположенности изменяет вероятность мультифокальности, рецидива и появления новых очагов во времени. Поэтому понятие «тяжести» не ограничивается текущим заболеванием, а включает будущий риск и необходимость постоянного наблюдения. В этом контексте ведение пациента с параганглиомой становится долгосрочным процессом, в котором лечение текущего очага сочетается с профилактикой и ранней диагностикой последующих проявлений.

Наконец, классификация должна учитывать, что злокачественность определяется наличием метастазов в участках, где отсутствует физиологическая параганглионарная ткань. Поскольку биологический прогноз не всегда можно точно определить в момент первичной диагностики, стратификация риска требует комплексного подхода, объединяющего локализацию, размер, генетические данные, поведение опухоли и результаты динамической визуализации, что определяет интенсивность и продолжительность наблюдения.

Лечение параганглиомы зависит от локализации, секреторной активности, распространенности и риска заболеваемости, связанного с доступными терапевтическими методами. При секретирующих формах радикальным методом часто является хирургическое лечение, однако любому вмешательству должна предшествовать тщательная медикаментозная подготовка с помощью альфа-адренергической блокады и оптимизации внутрисосудистого объема для снижения риска интраоперационного катехоламинового криза и гипотензии после удаления опухоли. После достижения адекватной альфа-блокады при необходимости можно использовать бета-блокатор для контроля тахикардии и аритмий, избегая изолированной бета-блокады, которая может усилить вазоконстрикцию.

Хирургическое лечение экстраадренальных параганглиом может быть более сложным, чем операции на надпочечниках, из-за близости к крупным сосудам, нервным сплетениям и глубоким ретроперитонеальным структурам. Целью является полное удаление опухоли, если оно возможно, однако стратегия должна учитывать безопасность и вероятность остаточной опухолевой ткани. При опухолях, расположенных рядом с критически важными структурами, планирование лечения в специализированных центрах и использование функциональной визуализации могут снизить операционный риск и повысить радикальность вмешательства. При мультифокальных или наследственных формах может потребоваться баланс между контролем заболевания и сохранением функции.

При параганглиомах головы и шеи, которые часто являются несекретирующими и медленно растущими, лечение может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию или активное наблюдение в зависимости от размера, динамики роста, симптомов и риска неврологических нарушений. Операция может обеспечить локальный контроль, но сопряжена с риском повреждения черепных нервов и сосудистых структур; лучевая терапия может рассматриваться для локального контроля с потенциальным снижением хирургического риска в определенных ситуациях. Наблюдение является допустимым вариантом у отобранных пациентов с небольшими стабильными очагами, когда риски лечения превышают риск прогрессирования.

При метастатических или нерезектабельных формах применяется мультимодальный подход, включающий контроль катехоламиновых симптомов, системное лечение и в отдельных случаях радиометаболические методы, основанные на данных функциональной визуализации. Целью является снижение секреторной активности, контроль роста опухоли и улучшение качества жизни. Выбор лечения зависит от локализации метастазов, скорости прогрессирования, биологического профиля и доступности соответствующих методов в специализированных центрах.

При всех формах лечение сопутствующих заболеваний является неотъемлемой частью терапии. Контроль артериального давления, профилактика и лечение аритмий, кардиологическая оптимизация и коррекция нарушений углеводного обмена снижают риск осложнений и улучшают переносимость радикального лечения. Эффективным считается лечение, которое обеспечивает безопасность выбранного вмешательства или стратегии и с самого начала предусматривает последующее наблюдение, соответствующее генетическому и биологическому риску пациента.

Последующее наблюдение при параганглиоме имеет решающее значение из-за риска рецидива, появления новых очагов и метастазов, вероятность которых в значительной степени определяется локализацией и генетическими факторами. Наблюдение должно быть организовано как долгосрочный процесс, особенно у пациентов с наследственной предрасположенностью или мультифокальными очагами. Первая цель заключается в подтверждении эффективности лечения посредством оценки биохимической нормализации при секретирующих формах и радиологической стабильности при несекретирующих формах или после нехирургического лечения.

При секретирующих формах биохимический мониторинг основан на определении метанефринов с периодичностью, адаптированной к индивидуальному риску. Методологическая последовательность во времени облегчает продольное сравнение результатов и снижает неопределенность интерпретации. При пограничных значениях необходимо учитывать преаналитические условия и возможные интерференции, повторяя исследование в оптимальных условиях при необходимости, но без чрезмерной задержки, если клиническая картина и визуализация указывают на рецидив заболевания.

Радиологическое наблюдение зависит от профиля риска и локализации опухоли. При параганглиомах головы и шеи может потребоваться периодическая визуализация шеи и основания черепа для оценки роста и анатомических взаимоотношений, особенно при выборе наблюдательной тактики или после лучевой терапии. При параганглиомах симпатического отдела визуализация грудной клетки и брюшной полости может быть показана в зависимости от риска мультифокальности или метастазов. Функциональную визуализацию можно повторять в отдельных ситуациях, особенно при подозрении на множественное поражение или когда анатомическая визуализация не объясняет биохимические признаки рецидива.

Генетический компонент существенно изменяет тактику наблюдения. У носителей предрасполагающих вариантов мониторинг не ограничивается исходной локализацией, а учитывает возможность появления новых очагов вдоль параганглионарной оси и, в определенных ситуациях, других ассоциированных новообразований. Генетическое консультирование и обследование родственников при наличии показаний являются неотъемлемой частью лечения, поскольку профилактика острых осложнений также зависит от раннего выявления опухолей у лиц группы риска.

Наконец, последующее наблюдение должно включать оценку сердечно-сосудистых и неврологических последствий. При секретирующих формах артериальное давление и аритмический профиль могут улучшиться после лечения, однако нарушения могут сохраняться, если гипертензия существовала длительное время или присутствует поражение органов-мишеней. При параганглиомах головы и шеи может быть важна функциональная оценка черепных нервов и глотания, поскольку целью является не только контроль заболевания, но и сохранение качества жизни.

Прогноз при параганглиоме зависит от локализации, секреторного профиля, распространенности и генетической предрасположенности. При локализованных опухолях, успешно поддающихся лечению, исход часто благоприятный, с контролем симптомов при секретирующих формах и локальной стабильностью при несекретирующих формах. Однако прогноз необходимо оценивать в долгосрочной перспективе, поскольку возможны рецидивы и появление новых очагов, особенно при наследственных формах. Наличие метастазов является основным фактором неблагоприятного прогноза и требует мультимодальной терапии и интенсивного наблюдения.

Наиболее опасными осложнениями секретирующих форм являются сердечно-сосудистые. Гипертонические кризы могут привести к инсульту, ишемии миокарда, злокачественным аритмиям и сердечной недостаточности. Воздействие катехоламинов может вызвать катехоламиновую кардиомиопатию и электрическую нестабильность с возможным восстановлением после устранения источника секреции, однако существует риск остаточных нарушений, если произошли ишемические события или воздействие было длительным. Также может нарушаться углеводный обмен с развитием гипергликемии, которая обычно уменьшается после лечения, но может сохраняться при сопутствующей инсулинорезистентности или ранее существовавшем сахарном диабете.

При формах головы и шеи осложнения часто связаны со сдавлением и лечением. Рост опухоли может приводить к дисфункции черепных нервов с дисфонией, дисфагией и очаговыми неврологическими нарушениями. Радикальные методы лечения также могут быть связаны со значительным функциональным риском, поэтому при выборе тактики необходимо сопоставлять локальный контроль и сохранение неврологических функций. У отдельных пациентов наблюдение может снизить риск ятрогенного повреждения при медленном росте и минимальных симптомах, однако требует строгого мониторинга для своевременного выявления клинически значимого прогрессирования.

Периоперационные осложнения при секретирующих формах являются критически важным аспектом. Без предварительной диагностики и подготовки манипуляции с опухолью и анестезия могут спровоцировать катехоламиновые кризы. Даже при адекватной подготовке после удаления опухоли может развиться гипотензия вследствие уменьшения объема циркулирующей крови и внезапного прекращения катехоламиновой стимуляции, что требует опытного анестезиологического и послеоперационного ведения. Поэтому прогноз тесно связан с качеством предоперационной подготовки и лечением в специализированных центрах.

В целом параганглиома часто поддается контролю и в некоторых случаях может быть излечена, однако требует специализированного подхода, объединяющего биохимическую и радиологическую диагностику, генетическую оценку и долгосрочное наблюдение. Наилучший прогноз достигается при ранней диагностике, индивидуализированном планировании лечения и наблюдении, адаптированном к риску, с особым вниманием к пациентам с наследственными формами и сложными по локализации экстраадренальными опухолями.