Le carcinome oncocytaire de la thyroïde est une tumeur épithéliale maligne dérivée des cellules folliculaires thyroïdiennes, composée principalement de cellules oncocytaires, historiquement appelées cellules de Hürthle, et définie par la présence d’une invasion capsulaire, d’une invasion vasculaire, de métastases ganglionnaires ou de métastases à distance. Selon la classification 2022 de l’Organisation mondiale de la Santé (World Health Organization, WHO), il ne doit pas être considéré comme une simple variante morphologique du carcinome folliculaire conventionnel, mais comme une catégorie distincte de carcinome thyroïdien dérivé des cellules folliculaires. Son identité repose sur l’association d’un phénotype oncocytaire, d’une accumulation mitochondriale, d’un profil génomique particulier, d’une sensibilité potentiellement moindre à l’iode radioactif et d’un comportement clinique plus variable que celui des formes folliculaires minimalement invasives.
Il s’agit d’une tumeur rare par rapport au carcinome papillaire et également moins fréquente que le carcinome folliculaire conventionnel, mais son importance clinique est disproportionnée, car elle peut présenter une invasion vasculaire, des métastases à distance et des récidives tardives. Elle touche principalement les adultes et les personnes âgées, plus fréquemment les femmes, et peut être découverte sous la forme d’un nodule thyroïdien cytologiquement oncocytaire, d’une masse thyroïdienne suspecte, d’une métastase ganglionnaire ou d’une lésion métastatique à distance. Le diagnostic ne peut pas être établi avec certitude sur la seule cytologie en l’absence de preuve d’invasion ou de métastases, car l’adénome oncocytaire et le carcinome oncocytaire peuvent présenter le même aspect cellulaire. L’enjeu clinique essentiel consiste donc à distinguer une néoplasie oncocytaire indéterminée d’un carcinome oncocytaire invasif, puis à stratifier le risque selon la capsule, les vaisseaux, l’extension locale, les métastases et la réponse thérapeutique.
Le carcinome oncocytaire est constitué de cellules folliculaires transformées qui acquièrent un cytoplasme abondant, granuleux et éosinophile en raison d’une accumulation marquée de mitochondries. Le terme « oncocytaire » décrit donc un phénotype cellulaire et ne signifie pas automatiquement malignité. Les cellules oncocytaires peuvent être observées dans la thyroïdite chronique auto-immune, les nodules hyperplasiques, les adénomes, les carcinomes papillaires présentant des caractéristiques oncocytaires, les carcinomes folliculaires oncocytaires historiquement appelés carcinomes à cellules de Hürthle et des tumeurs plus agressives. Pour définir un carcinome oncocytaire, il faut mettre en évidence une néoplasie folliculaire oncocytaire invasive, généralement composée d’au moins 75 % de cellules oncocytaires, dépourvue des caractéristiques nucléaires diagnostiques du carcinome papillaire et ne pouvant pas être classée comme carcinome thyroïdien de haut grade ou peu différencié. Le diagnostic repose donc sur l’association de la morphologie cellulaire et de la preuve d’une invasivité.
La distinction avec le carcinome papillaire oncocytaire est fondamentale. Une tumeur peut comporter des cellules oncocytaires tout en présentant des noyaux clairs, des rainures, des pseudoinclusions, un chevauchement nucléaire et d’autres caractéristiques typiques du carcinome papillaire. Dans ce cas, le diagnostic reste celui de carcinome papillaire avec différenciation oncocytaire, et non de carcinome oncocytaire au sens strict. De même, un carcinome thyroïdien présentant une nécrose tumorale et une activité mitotique élevée peut relever des catégories de carcinomes de haut grade dérivés des cellules folliculaires s’il en remplit les critères, car son comportement biologique est différent. Le véritable carcinome oncocytaire est donc un diagnostic précisément délimité, fondé sur des cellules oncocytaires, l’absence de noyaux papillaires diagnostiques et la démonstration de la malignité.
Le diagnostic de malignité suit le même principe général que celui des néoplasies folliculaires encapsulées : la cytoponction peut suggérer une néoplasie oncocytaire, mais elle ne démontre pas à elle seule une invasion capsulaire ou vasculaire. Un prélèvement cytologique riche en cellules oncocytaires, avec un cytoplasme granuleux, des noyaux arrondis, des nucléoles évidents et peu de colloïde, peut être compatible avec une néoplasie oncocytaire, mais il ne permet pas de distinguer un adénome oncocytaire d’un carcinome oncocytaire en l’absence de métastases ou d’invasion macroscopique. Le diagnostic définitif nécessite l’examen histologique du nodule retiré, avec un échantillonnage soigneux de la capsule et des vaisseaux. Cette limite de la cytologie oncocytaire doit être clairement expliquée, car elle évite à la fois une fausse rassurance et un diagnostic oncologique prématuré.
Le carcinome oncocytaire peut être minimalement invasif, encapsulé angio-invasif ou largement invasif. Dans les formes minimalement invasives, la malignité est démontrée par des franchissements focaux de la capsule ou une invasion limitée, tandis que dans les formes angio-invasives, la tumeur pénètre dans les vaisseaux capsulaires ou extracapsulaires. Dans les formes largement invasives, le contour capsulaire est perdu ou largement dépassé et la tumeur infiltre le parenchyme thyroïdien ou les tissus périthyroïdiens. Le nombre de foyers d’invasion vasculaire, la présence d’une extension extrathyroïdienne macroscopique, l’état des marges, la nécrose, l’activité mitotique et les métastases modifient considérablement le risque. La simple présence d’une oncocytose ne suffit pas : le pronostic dépend du degré d’invasion capsulovasculaire.
Le carcinome oncocytaire doit également être distingué de l’adénome oncocytaire et des lésions oncocytaires hyperplasiques. L’adénome oncocytaire est une néoplasie bénigne encapsulée sans invasion capsulaire ni vasculaire ; les lésions oncocytaires associées à une thyroïdite chronique peuvent être multifocales, non encapsulées et situées dans un parenchyme inflammatoire. Une erreur diagnostique peut avoir des conséquences importantes : qualifier de carcinome une lésion non invasive entraîne un surtraitement, tandis que sous-estimer un carcinome angio-invasif peut retarder une chirurgie de complément, l’utilisation sélective de l’iode radioactif, l’imagerie métastatique et le suivi. Le diagnostic différentiel nécessite donc l’analyse de l’architecture, de la capsule, des vaisseaux, de l’immunophénotype si nécessaire et du contexte clinique.
Le compte rendu histologique doit préciser la taille, la proportion de composante oncocytaire, l’état de la capsule, l’invasion vasculaire et le nombre de foyers, l’extension extrathyroïdienne, les marges, la nécrose, les mitoses, une éventuelle transformation de haut grade, les ganglions lymphatiques s’ils ont été évalués, les métastases et les rapports avec les autres lésions thyroïdiennes. Le seuil d’au moins 75 % de cellules oncocytaires permet d’éviter que des tumeurs folliculaires ou papillaires présentant une faible métaplasie oncocytaire soient reclassées à tort. L’évaluation histologique doit être aussi rigoureuse que possible, car dans le carcinome oncocytaire, le compte rendu anatomopathologique n’est pas seulement descriptif, mais détermine l’étendue du traitement et l’intensité de la surveillance.
La majorité des carcinomes oncocytaires ne présentent pas de cause étiologique unique démontrable. La tumeur dérive de cellules folliculaires thyroïdiennes qui acquièrent un phénotype oncocytaire et une capacité invasive par l’intermédiaire d’altérations nucléaires, mitochondriales et chromosomiques. Les facteurs associés comprennent l’âge adulte ou avancé, le sexe féminin, la présence de nodules thyroïdiens, des antécédents de néoplasie oncocytaire, le goitre multinodulaire et, dans certains cas, la thyroïdite chronique auto-immune. L’association avec la thyroïdite de Hashimoto ne doit pas être interprétée automatiquement comme un lien causal, car l’oncocytose peut représenter une réponse métaplasique à l’inflammation chronique. Le carcinome oncocytaire apparaît lorsque la transformation néoplasique s’associe à une invasion capsulaire, vasculaire ou à une dissémination.
La caractéristique biologique centrale est l’accumulation de mitochondries. Les cellules oncocytaires possèdent un cytoplasme abondant et granuleux, car elles contiennent de nombreuses mitochondries, souvent altérées sur le plan fonctionnel. Les mutations de l’ADN mitochondrial, notamment celles touchant les gènes codant les sous-unités du complexe I de la chaîne respiratoire, peuvent réduire l’efficacité de la phosphorylation oxydative et favoriser de manière compensatoire une augmentation de la masse mitochondriale. L’oncocytose n’est donc pas un simple aspect microscopique, mais le reflet d’une reprogrammation mitochondriale qui modifie le métabolisme énergétique, le stress oxydatif et l’adaptation cellulaire.
Les études génomiques ont montré que le carcinome oncocytaire possède un paysage chromosomique particulier, différent de celui du carcinome papillaire classique et du carcinome folliculaire conventionnel. Des pertes chromosomiques diffuses, des états presque haploïdes, une perte étendue d’hétérozygotie et des phénomènes ultérieurs de duplication chromosomique ou de disomie uniparentale ont été décrits dans certains sous-groupes tumoraux. Cette organisation peut contribuer à l’instabilité génomique, à la sélection clonale et à une progression agressive. L’association d’altérations mitochondriales et d’une perte chromosomique étendue soutient l’idée que le carcinome oncocytaire constitue une entité moléculaire distincte, et non une simple variante esthétique du carcinome folliculaire.
Outre les altérations mitochondriales et chromosomiques, des mutations ou des réarrangements peuvent toucher des gènes impliqués dans les voies de croissance, le contrôle du cycle cellulaire et le remodelage épigénétique. Des altérations de rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS), phosphatase and tensin homolog (PTEN), tumor protein p53 (TP53), telomerase reverse transcriptase (TERT), DAXX chromatin remodeler (DAXX), AT-rich interaction domain 1A (ARID1A), MEN1 et d’autres gènes ont été décrites avec des fréquences variables. La mutation du promoteur de TERT, lorsqu’elle est présente, a une signification défavorable, car elle favorise une capacité réplicative prolongée et peut être associée à un comportement plus agressif, en particulier dans les tumeurs invasives ou métastatiques.
La pathogenèse de l’invasion suit un principe comparable à celui des autres néoplasies folliculaires encapsulées : la malignité devient cliniquement pertinente lorsque la tumeur franchit la capsule ou envahit les vaisseaux. L’invasion capsulaire permet l’extension locale ; l’invasion vasculaire donne accès à la circulation systémique et explique les métastases pulmonaires et osseuses. Dans le carcinome oncocytaire, ce phénomène peut être particulièrement important, car la maladie présente une propension plus élevée aux métastases à distance que de nombreux carcinomes papillaires à faible risque et peut montrer une diminution de la captation iodée. L’angio-invasion constitue donc le lien anatomique entre le diagnostic histologique et le risque métastatique.
Le métabolisme oncocytaire peut également contribuer à une moindre efficacité de l’iode radioactif chez une partie des patients. La diminution de l’expression ou de la fonction du sodium iodide symporter (NIS), c’est-à-dire le symporteur sodium-iodure, la perte de la différenciation thyroïdienne, l’altération du programme transcriptionnel folliculaire et la sélection de clones plus avides de glucose peuvent rendre certaines lésions moins capables de capter l’iode radioactif et plus visibles à la tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Cette relation n’est pas absolue, car certains carcinomes oncocytaires captent l’iode et répondent au traitement radiométabolique, mais le risque de réfractarité à l’iode radioactif doit être envisagé plus précocement que dans de nombreuses formes différenciées classiques.
La progression vers un carcinome thyroïdien de haut grade, peu différencié ou anaplasique est rare, mais possible. Cette évolution s’accompagne d’une nécrose, d’une augmentation de l’activité mitotique, d’une perte des marqueurs de différenciation, d’une plus grande invasivité, d’une instabilité génomique et d’une résistance aux traitements thyroïdiens sélectifs. La présence d’une nécrose tumorale et d’une activité mitotique élevée modifie la classification et le comportement clinique, car elle signale une biologie plus agressive que celle du carcinome oncocytaire bien différencié. Le contrôle de la maladie dépend donc de la capacité à reconnaître précocement la dédifférenciation, la progression structurelle et la perte de captation iodée.
Le carcinome oncocytaire peut se présenter sous la forme d’un nodule solitaire encapsulé, d’une masse thyroïdienne dominante au sein d’un goitre multinodulaire ou d’une tumeur infiltrante largement invasive. La surface de coupe est souvent brun-rouge ou couleur acajou en raison de la richesse cellulaire et mitochondriale, mais cet aspect macroscopique ne suffit pas à établir la malignité. Comme dans les néoplasies folliculaires, un aspect bien circonscrit peut masquer une invasion capsulaire ou vasculaire focale. Une lésion bien délimitée, apparemment expansive, peut être un carcinome si elle présente un franchissement capsulaire ou une pénétration vasculaire.
La voie de dissémination la plus caractéristique est hématogène. L’invasion vasculaire permet aux cellules néoplasiques d’atteindre les poumons, les os et d’autres territoires systémiques. Par rapport au carcinome papillaire, l’atteinte des ganglions cervicaux est moins fréquente, mais elle n’est pas absente ; lorsqu’elle est présente, elle peut indiquer une maladie plus avancée, un comportement agressif ou la nécessité de réévaluer soigneusement le diagnostic histologique. Le carcinome oncocytaire ne doit pas être interprété selon le même modèle que le carcinome papillaire, dans lequel les ganglions cervicaux dominent l’histoire naturelle. La surveillance doit ici tenir compte du risque de métastases hématogènes.
Les métastases pulmonaires peuvent être micronodulaires, nodulaires multiples ou solitaires, et peuvent capter ou non l’iode. Les lésions iodocaptantes peuvent bénéficier de l’iode radioactif, tandis que les lésions avides de FDG et non iodocaptantes indiquent souvent une différenciation moindre et un pronostic plus complexe. Les métastases osseuses sont cliniquement importantes, car elles peuvent être ostéolytiques, douloureuses, hypervascularisées et associées à des fractures pathologiques, une instabilité vertébrale ou une compression médullaire. L’impact de la maladie osseuse dépend non seulement du nombre de lésions, mais aussi de leur localisation anatomique et du risque mécanique ou neurologique.
L’invasion locale peut concerner les tissus mous périthyroïdiens, les muscles sous-hyoïdiens, la trachée, l’œsophage, le nerf laryngé récurrent et les structures vasculaires. Les formes largement invasives peuvent se manifester par une masse dure, une fixation, une dysphonie, une dysphagie, une dyspnée, une toux ou une hémoptysie. L’invasion macroscopique est plus importante que l’extension microscopique minimale, car elle modifie la résection chirurgicale, le risque de maladie résiduelle et la nécessité de traitements locaux supplémentaires. La description de l’invasion extrathyroïdienne doit être anatomique et non générique, en précisant la structure concernée et la possibilité d’une résection complète.
Le carcinome oncocytaire peut récidiver localement, dans les ganglions ou à distance, même après un intervalle prolongé. Les récidives peuvent être difficiles à détecter si elles ne captent pas l’iode et si la thyroglobuline est interprétée sans tenir compte des anticorps antithyroglobuline, du tissu résiduel ou de la variabilité analytique. La tomodensitométrie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la FDG-PET jouent un rôle plus important dans les cas à haut risque, métastatiques ou présentant une thyroglobuline discordante par rapport à la scintigraphie. L’évolution clinique dépend de la croissance structurelle, de la localisation des lésions et de leur sensibilité aux traitements disponibles.
La présentation la plus fréquente est un nodule thyroïdien solitaire ou dominant, souvent découvert à l’échographie, à la palpation ou lors d’examens réalisés pour un goitre multinodulaire. Le patient est généralement euthyroïdien, car le carcinome oncocytaire produit rarement des hormones thyroïdiennes en quantité suffisante pour provoquer une hyperthyroïdie clinique. L’anamnèse doit rechercher la durée et la croissance du nodule, des antécédents de thyroïdite chronique, une histoire familiale de néoplasies thyroïdiennes, une irradiation cervicale antérieure, une dysphonie, une dysphagie, une dyspnée, une douleur locale, une toux, des douleurs osseuses, des fractures, des symptômes neurologiques et une perte de poids. La présence d’une croissance progressive d’un nodule oncocytaire exige une attention particulière, car elle peut indiquer une transformation invasive ou une augmentation du risque chirurgical.
À l’examen clinique, la thyroïde peut présenter un nodule mobile à la déglutition, ferme, indolore et parfois volumineux. La fixation aux plans profonds, la réduction de la mobilité, la dysphonie ou la déviation trachéale suggèrent une invasion locale ou une compression. Les ganglions cervicaux doivent être évalués systématiquement, même si la voie lymphatique est moins typique que dans le carcinome papillaire. L’examen doit comprendre l’évaluation de la voix, des signes respiratoires, de la déglutition, des douleurs osseuses provoquées et des signes neurologiques focaux. Dans le carcinome oncocytaire, l’absence d’adénopathies n’exclut pas une maladie systémique, en particulier lorsque l’histologie montre une angio-invasion étendue.
Une partie des patients est diagnostiquée après une cytologie oncocytaire indéterminée. Dans ces cas, le problème clinique n’est pas de démontrer immédiatement le carcinome, mais de déterminer l’intervention nécessaire pour obtenir un diagnostic histologique. Le compte rendu de cytoponction peut mentionner une « néoplasie à cellules de Hürthle », une « néoplasie oncocytaire » ou une catégorie Bethesda compatible avec une lésion folliculaire oncocytaire. Ce résultat indique un risque de néoplasie, mais ne permet pas de distinguer un adénome d’un carcinome. La communication clinique doit être précise : le doute concerne une lésion oncocytaire nécessitant une évaluation histologique, et non une certitude préopératoire de carcinome invasif.
Les manifestations métastatiques peuvent précéder ou accompagner le nodule thyroïdien. Les métastases osseuses peuvent provoquer des douleurs vertébrales, des douleurs pelviennes, des tuméfactions osseuses, des fractures pathologiques, des déficits neurologiques ou une compression médullaire. Les métastases pulmonaires peuvent être asymptomatiques ou entraîner une toux et une dyspnée. Une lésion métastatique peut être biopsiée avant le diagnostic thyroïdien et présenter une immunoréactivité pour la thyroglobuline, paired box gene 8 (PAX8) et thyroid transcription factor 1 (TTF-1), orientant vers une origine folliculaire thyroïdienne. Cette présentation par une métastase initiale est moins fréquente, mais elle est cohérente avec la propension hématogène de la maladie.
Les symptômes systémiques ne sont pas spécifiques et apparaissent principalement dans les formes avancées. L’asthénie, la perte de poids, les douleurs persistantes, la dyspnée ou la diminution des performances physiques doivent être interprétées dans le contexte du volume tumoral, des métastases et des comorbidités. L’hyperthyroïdie n’est pas une manifestation typique du carcinome oncocytaire, mais un taux supprimé de thyroid-stimulating hormone (TSH) impose une scintigraphie afin d’évaluer l’autonomie fonctionnelle du nodule ou du goitre associé. La fonction thyroïdienne décrit le contexte endocrinien, tandis que la malignité et le pronostic dépendent de l’invasion, de l’histologie et de la dissémination.
La démarche diagnostique commence par l’anamnèse, l’examen clinique, le dosage de la TSH et l’échographie thyroïdienne et cervicale. L’échographie évalue la taille, la composition, l’échogénicité, les contours, le halo périphérique, la vascularisation, les rapports avec la capsule thyroïdienne, une éventuelle extension extrathyroïdienne et les ganglions. Les lésions oncocytaires peuvent être hypoéchogènes, isoéchogènes, hétérogènes, solides ou partiellement kystiques, avec une vascularisation variable ; aucun profil échographique ne permet de distinguer avec certitude un adénome oncocytaire d’un carcinome oncocytaire en l’absence d’invasion évidente ou de métastases. L’échographie sert donc à définir le risque, la localisation, la taille et l’indication de la cytoponction, mais elle ne remplace pas le diagnostic histologique.
Lorsque la TSH est supprimée, la scintigraphie thyroïdienne est utile pour distinguer les nodules hyperfonctionnels des nodules non fonctionnels. Les lésions oncocytaires peuvent coexister avec un goitre multinodulaire ou une autonomie fonctionnelle, mais la plupart des tumeurs malignes différenciées sont hypofonctionnelles ou non fonctionnelles. Si la TSH est normale ou élevée, la cytoponction échoguidée est indiquée selon la taille et les caractéristiques échographiques. La cytologie est interprétée selon The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC), avec une possible classification en atypie, néoplasie folliculaire, néoplasie oncocytaire ou suspicion de malignité. Le point déterminant est que la cytologie peut reconnaître le phénotype oncocytaire, mais ne peut pas démontrer l’invasion capsulaire ou vasculaire.
Le diagnostic certain de carcinome oncocytaire nécessite l’examen histologique de la pièce opératoire. L’échantillonnage doit inclure la capsule tumorale, les zones suspectes, les vaisseaux capsulaires et extracapsulaires, les marges et les régions d’aspect plus solide, nécrotique ou infiltrant. La démonstration d’une invasion capsulaire, d’une invasion vasculaire, de métastases ganglionnaires ou de métastases à distance transforme une néoplasie oncocytaire en carcinome oncocytaire. En l’absence d’invasion, une néoplasie oncocytaire encapsulée reste un adénome oncocytaire ou une lésion non maligne, même si elle est cytologiquement riche en cellules de Hürthle. La preuve de l’invasivité constitue donc le fondement du diagnostic.
Selon la classification WHO et l’approche des recommandations internationales, le diagnostic de carcinome oncocytaire nécessite de démontrer une néoplasie folliculaire oncocytaire invasive, composée majoritairement de cellules oncocytaires, dépourvue des caractéristiques nucléaires diagnostiques du carcinome papillaire et distincte des carcinomes thyroïdiens de haut grade lorsque des critères spécifiques de haut grade sont présents. Le raisonnement diagnostique doit suivre une séquence précise :
Diagnostic du carcinome oncocytaire
Les tests moléculaires peuvent contribuer à l’évaluation des nodules indéterminés, mais leur performance dans les lésions oncocytaires doit être interprétée avec prudence. Certains classificateurs moléculaires peuvent augmenter ou réduire la probabilité de malignité, tandis que la présence de mutations mitochondriales, d’altérations chromosomiques ou de mutations nucléaires ne démontre pas automatiquement une invasion histologique. Dans les formes avancées, métastatiques ou réfractaires à l’iode radioactif, le profilage moléculaire devient plus pertinent, car il peut identifier des altérations pronostiques, des mutations du promoteur de TERT, des altérations de TP53, des fusions rares ou des cibles thérapeutiques. La valeur clinique du profil moléculaire dépend de la décision qu’il peut modifier.
Le diagnostic différentiel comprend l’adénome oncocytaire, la thyroïdite chronique avec métaplasie oncocytaire, le nodule hyperplasique oncocytaire, le carcinome papillaire oncocytaire, le carcinome folliculaire conventionnel avec zones oncocytaires, le carcinome thyroïdien de haut grade, le carcinome peu différencié, le carcinome médullaire à cytoplasme éosinophile, les tumeurs parathyroïdiennes oxyphiles et les métastases intrathyroïdiennes. L’immunohistochimie peut soutenir une origine folliculaire thyroïdienne par la thyroglobuline, PAX8 et TTF-1, tandis que la calcitonine oriente vers un carcinome médullaire et la parathormone vers une origine parathyroïdienne. Toutefois, la distinction entre adénome oncocytaire et carcinome oncocytaire demeure fondée sur la capsule et les vaisseaux.
Les examens de deuxième intention sont indiqués lorsque la tumeur est volumineuse, invasive, angio-invasive ou métastatique, ou lorsque les marqueurs postopératoires sont suspects. La TDM du cou et du thorax évalue l’extension locale, le médiastin et les métastases pulmonaires ; l’IRM est utile pour l’infiltration des tissus mous, de la colonne vertébrale, de la moelle épinière et du cerveau ; la scintigraphie à l’iode radioactif évalue la captation iodée ; la FDG-PET est particulièrement utile lorsque la thyroglobuline est élevée, que la scintigraphie est négative ou qu’une maladie dédifférenciée est suspectée. Le choix de l’imagerie doit répondre à une question clinique précise concernant la localisation tumorale, l’extension ou la progression.
Dans le carcinome oncocytaire de la thyroïde, la stadification anatomique utilise la huitième édition du système de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), appliqué aux carcinomes thyroïdiens différenciés dérivés des cellules folliculaires. Toutefois, la stadification AJCC seule ne décrit pas complètement le risque clinique, car le comportement dépend également de l’invasion vasculaire, de l’extension extracapsulaire, des marges, de la captation de l’iode radioactif, des métastases et d’une éventuelle transformation de haut grade. Il faut donc distinguer trois niveaux : la catégorie TNM, le stade AJCC et la stratification du risque de persistance ou de récidive. Dans le carcinome oncocytaire, le poids de l’angio-invasion est particulièrement important.
La catégorie T décrit la taille et l’extension locale de la tumeur primitive. La taille tumorale est importante, mais elle ne remplace pas l’évaluation histologique de la capsule et des vaisseaux. Une petite tumeur avec invasion vasculaire peut présenter un risque différent de celui d’une tumeur plus volumineuse, mais bien circonscrite et complètement réséquée. La catégorie T doit être indiquée explicitement :
Catégorie T du carcinome oncocytaire de la thyroïde
La catégorie N décrit l’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux. Dans le carcinome oncocytaire, les métastases ganglionnaires sont moins typiques que dans le carcinome papillaire, mais elles peuvent survenir et doivent être documentées lorsqu’elles sont présentes. La présence de ganglions métastatiques augmente le risque de persistance locorégionale et peut indiquer une maladie plus agressive. La catégorie N est définie comme suit :
Catégorie N du carcinome oncocytaire de la thyroïde
La catégorie M est centrale, car le carcinome oncocytaire peut se disséminer par voie hématogène vers les poumons et les os. La présence de métastases à distance modifie le stade et oriente l’imagerie, le recours à l’iode radioactif, la radiothérapie, la chirurgie locale, la FDG-PET et le traitement systémique. La catégorie M doit toujours être précisée :
Catégorie M du carcinome oncocytaire de la thyroïde
Après définition de T, N et M, le stade AJCC est attribué selon l’âge, avec un seuil fixé à 55 ans. Chez les patients de moins de 55 ans, la stadification AJCC distingue principalement l’absence ou la présence de métastases à distance. Cela ne signifie pas que l’invasion locale, l’angio-invasion ou l’atteinte ganglionnaire soient sans importance pour le traitement et le suivi, mais uniquement que le système AJCC conserve une structure simplifiée pour prédire la mortalité spécifique. La stadification AJCC chez les patients de moins de 55 ans est la suivante :
Stadification AJCC chez les patients de moins de 55 ans
Chez les patients âgés de 55 ans ou plus, la stadification AJCC est plus détaillée, car la taille, l’invasion macroscopique, l’atteinte ganglionnaire et les métastases à distance ont un poids pronostique plus important. Dans le carcinome oncocytaire, ce schéma doit être complété par l’évaluation anatomopathologique de l’invasion vasculaire et par la réponse à l’iode radioactif. Pour les patients âgés d’au moins 55 ans, la stadification AJCC est la suivante :
Stadification AJCC chez les patients âgés d’au moins 55 ans
La stratification du risque de récidive ajoute des variables biologiques et thérapeutiques qui ne sont pas entièrement prises en compte par le stade AJCC. Dans le carcinome oncocytaire, l’invasion vasculaire, l’étendue de l’invasion, la complétude de la résection, les métastases à distance, la captation iodée, la nécrose, l’activité mitotique et la transformation de haut grade sont particulièrement importantes. La stratification du risque peut être résumée ainsi :
Risque clinique dans le carcinome oncocytaire de la thyroïde
La stratification initiale doit être actualisée au cours du suivi. Après la chirurgie, un éventuel traitement par iode radioactif et les premiers contrôles, la réponse peut être excellente, indéterminée, biochimique incomplète ou structurelle incomplète. Dans le carcinome oncocytaire, une réponse biochimique incomplète nécessite une attention particulière, car la maladie peut être faiblement iodocaptante et nécessiter une TDM, une IRM ou une FDG-PET. La stratification dynamique permet de réduire le traitement chez les patients réellement guéris et d’intensifier la surveillance ou le traitement chez ceux présentant une maladie persistante ou progressive.
Le traitement débute souvent par une chirurgie diagnostique et thérapeutique d’une néoplasie oncocytaire indéterminée. La lobectomie peut constituer l’intervention initiale appropriée pour les nodules oncocytaires sans signe préopératoire d’invasion, de métastases ou de maladie bilatérale, car elle permet d’obtenir un diagnostic histologique définitif et peut suffire dans les tumeurs minimalement invasives à faible risque. Après le compte rendu définitif, la nécessité d’une totalisation par thyroïdectomie totale dépend de la taille, de l’invasion vasculaire, de l’invasion macroscopique, des marges, des métastases, de la bilatéralité et de la nécessité d’un traitement par iode radioactif ou d’un suivi biochimique plus sensible. La chirurgie doit être guidée par le risque histologique, et non par le seul terme « oncocytaire ».
La thyroïdectomie totale est généralement indiquée ou fortement envisagée dans les formes largement invasives, les tumeurs volumineuses, l’angio-invasion étendue, la maladie localement avancée, les métastases à distance, les marges positives ou lorsqu’un traitement par iode radioactif est prévu. Son avantage est de retirer l’ensemble du tissu thyroïdien, de faciliter l’interprétation de la thyroglobuline et de permettre un traitement radiométabolique si la maladie capte l’iode. Son risque est d’augmenter la probabilité d’hypoparathyroïdie, de lésion du nerf récurrent et de dépendance à un traitement substitutif. La thyroïdectomie totale est donc un outil de contrôle oncologique, et non une étape automatique pour toute néoplasie oncocytaire.
Le curage ganglionnaire doit être thérapeutique. Le carcinome oncocytaire peut métastaser dans les ganglions, mais la dissémination lymphatique n’est pas son mode principal. Les ganglions cliniquement ou échographiquement suspects doivent être explorés et, s’ils sont métastatiques, traités par un curage compartimental du niveau concerné. Un curage prophylactique systématique en l’absence de ganglions suspects n’est pas justifié dans les cas à faible risque, car il expose à une morbidité sans bénéfice clair. La chirurgie ganglionnaire doit répondre à une maladie documentée, et non à une crainte générale de récidive.
L’iode radioactif par iode-131 joue un rôle sélectif. Certains carcinomes oncocytaires captent l’iode et peuvent bénéficier d’un traitement radiométabolique, notamment en présence d’une maladie résiduelle, d’un risque intermédiaire ou élevé ou de métastases iodocaptantes. Toutefois, comparativement aux autres carcinomes thyroïdiens différenciés, le carcinome oncocytaire présente plus souvent une diminution de la captation iodée ou une réfractarité à l’iode radioactif. L’indication doit donc être individualisée en intégrant le risque histologique, la thyroglobuline postopératoire, la scintigraphie, l’imagerie anatomique et la probabilité de bénéfice. Le traitement radiométabolique est rationnel lorsqu’il existe une maladie iodocaptante ou un risque suffisant pour justifier une ablation ou un traitement adjuvant.
Le traitement par lévothyroxine sert à remplacer la fonction thyroïdienne après thyroïdectomie totale et à moduler la TSH chez les patients à risque. Le degré de suppression doit être proportionné : plus marqué en cas de maladie persistante ou à haut risque, intermédiaire chez les patients à risque intermédiaire et moins agressif chez les patients à faible risque ayant une excellente réponse. Une suppression chronique non nécessaire augmente le risque de fibrillation atriale, de tachycardie, de perte osseuse et d’aggravation cardiovasculaire. Dans le carcinome oncocytaire, la cible de TSH doit équilibrer le risque oncologique, l’âge, l’état osseux, le risque cardiaque et la réponse au traitement.
La maladie métastatique nécessite une approche multimodale. Les métastases pulmonaires iodocaptantes peuvent être traitées par iode radioactif, tandis que les lésions non iodocaptantes ou progressives nécessitent une surveillance radiologique, une FDG-PET, des traitements locaux ou un traitement systémique. Les métastases osseuses peuvent nécessiter une chirurgie orthopédique ou neurochirurgicale, une radiothérapie externe, une stabilisation, une vertébroplastie, une ablation thermique, une embolisation et une prise en charge de la douleur. L’objectif dans une métastase osseuse n’est pas seulement de réduire la charge tumorale, mais aussi de prévenir une fracture, une compression médullaire et une perte fonctionnelle.
Dans la maladie progressive réfractaire à l’iode radioactif, des traitements systémiques peuvent être envisagés. Les inhibiteurs multikinases antiangiogéniques, tels que le lenvatinib et le sorafénib, sont des options validées dans les carcinomes thyroïdiens différenciés localement avancés ou métastatiques, progressifs et réfractaires à l’iode radioactif. En présence d’altérations moléculaires actionnables, telles que des fusions de neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) ou des altérations de rearranged during transfection (RET), des inhibiteurs sélectifs peuvent être envisagés lorsqu’ils sont indiqués. Le traitement systémique ne doit pas être commencé pour des lésions stables et asymptomatiques, mais en cas de progression documentée, de symptômes, de menace anatomique ou de charge tumorale cliniquement significative.
Le pronostic est très variable. Les formes minimalement invasives, complètement réséquées, sans angio-invasion significative ni métastases, peuvent avoir une évolution favorable. Les formes largement invasives, avec angio-invasion étendue, métastatiques, non iodocaptantes, avides de FDG ou présentant des mutations défavorables ont un risque plus élevé de récidive, de progression et de mortalité spécifique. L’âge avancé, la grande taille tumorale, les marges positives, les métastases osseuses, la transformation de haut grade et la réfractarité à l’iode radioactif aggravent le pronostic. Le carcinome oncocytaire doit donc être présenté comme une maladie à pronostic stratifié, et non comme un simple carcinome folliculaire « à grandes cellules ».
Le suivi dépend de l’intervention initiale et du risque histologique. Après une thyroïdectomie totale, la thyroglobuline est le principal marqueur biochimique, mais elle doit être interprétée conjointement avec les anticorps antithyroglobuline, la TSH, la méthode de laboratoire, la présence éventuelle de tissu thyroïdien résiduel et l’imagerie. Après une lobectomie, la thyroglobuline est moins spécifique, car le lobe restant produit physiologiquement de la thyroglobuline. Dans le carcinome oncocytaire, une augmentation progressive de la thyroglobuline impose de rechercher une maladie cervicale, pulmonaire, osseuse ou non iodocaptante.
L’échographie cervicale évalue le lit thyroïdien, le lobe résiduel et les ganglions centraux et latéraux. Elle est utile pour identifier une récidive locale ou ganglionnaire, mais elle ne suffit pas chez les patients présentant un risque élevé de dissémination hématogène. Dans les tumeurs avec angio-invasion étendue, métastases, thyroglobuline croissante ou scintigraphie négative, une TDM thoracique, une IRM ciblée, une imagerie osseuse et une FDG-PET doivent être envisagées. La surveillance doit être adaptée à la voie de dissémination du carcinome oncocytaire, qui peut être systémique même en l’absence d’adénopathies cervicales.
La scintigraphie à l’iode radioactif conserve son utilité lorsque la maladie capte l’iode ou lorsqu’un traitement radiométabolique est envisagé. Toutefois, la FDG-PET est particulièrement importante dans les carcinomes oncocytaires, car de nombreuses lésions sont métaboliquement actives et moins iodocaptantes. Une thyroglobuline élevée, une scintigraphie à l’iode radioactif négative et une FDG-PET positive suggèrent une maladie dédifférenciée ou réfractaire à l’iode radioactif. Le phénomène dit de flip-flop métabolique, correspondant à une diminution de la captation iodée et à une augmentation de l’avidité glycolytique, possède des implications pronostiques et thérapeutiques.
La réponse au traitement est classée comme excellente, indéterminée, biochimique incomplète ou structurelle incomplète. Une réponse excellente permet de réduire l’intensité des contrôles et de la suppression de la TSH. Une réponse biochimique incomplète nécessite une évaluation sériée de l’évolution et une imagerie appropriée. Une réponse structurelle incomplète doit être appréciée selon la localisation, la croissance, les symptômes, la captation iodée et l’avidité pour la FDG. Dans le carcinome oncocytaire, les données structurelles sont déterminantes, car une lésion osseuse instable, une métastase pulmonaire progressive ou une récidive cervicale infiltrante nécessitent des décisions différentes. La réponse structurelle guide davantage le traitement qu’une valeur isolée de marqueur.
Le suivi doit être prolongé chez les patients présentant une invasion vasculaire, des tumeurs largement invasives, des métastases ou une maladie réfractaire à l’iode radioactif. Les récidives peuvent survenir après une longue période et parfois dans des localisations non cervicales. Chez les patients présentant une tumeur minimalement invasive complètement réséquée, la surveillance peut au contraire être moins intensive, afin d’éviter des examens répétés sans véritable impact thérapeutique. La qualité du suivi consiste à adapter les contrôles et l’imagerie au risque résiduel, en évitant à la fois les retards diagnostiques et le surdiagnostic.
La complication oncologique la plus caractéristique est la survenue de métastases à distance. L’invasion vasculaire permet une dissémination hématogène vers les poumons, les os et, plus rarement, le cerveau, le foie ou d’autres organes. Les métastases pulmonaires peuvent être asymptomatiques ou provoquer une toux, une dyspnée et une aggravation respiratoire progressive. Les métastases osseuses peuvent entraîner des douleurs, des fractures pathologiques, une compression médullaire, des déficits neurologiques et une hypercalcémie dans les formes avancées. La métastase hématogène est la complication qui influence le plus fortement le pronostic et la planification thérapeutique.
La récidive locorégionale peut concerner le lit thyroïdien, les tissus mous cervicaux ou les ganglions lymphatiques. Dans les tumeurs largement invasives, une récidive peut atteindre la trachée, l’œsophage, le nerf laryngé récurrent ou les gros vaisseaux, rendant les réinterventions et les traitements locaux plus complexes. La dysphonie peut résulter d’une invasion tumorale ou d’une lésion chirurgicale ; la dysphagie et la dyspnée peuvent indiquer une masse compressive ou une infiltration aérodigestive. La perte du contrôle cervical peut altérer la qualité de vie même lorsque la maladie systémique n’est pas immédiatement mortelle.
La réfractarité à l’iode radioactif est une complication biologique particulièrement importante. Lorsque les cellules tumorales réduisent la captation ou l’organification de l’iode, le traitement par iode-131 perd son efficacité. La maladie peut alors devenir visible à la FDG-PET, progresser malgré les traitements radiométaboliques ou nécessiter des traitements systémiques. La réfractarité n’impose pas toujours un traitement immédiat, car certaines lésions restent stables, mais elle devient cliniquement problématique lorsqu’elle s’accompagne d’une progression, de symptômes ou d’une localisation critique. La véritable complication est l’association d’une perte de captation iodée et d’une croissance tumorale.
Les complications chirurgicales comprennent l’hypoparathyroïdie transitoire ou permanente, l’hypocalcémie, la lésion du nerf laryngé récurrent, la lésion du nerf laryngé supérieur, l’hématome cervical compressif, l’infection, le sérome, la cicatrice pathologique et la lymphorrhée après curage latérocervical. L’hypoparathyroïdie chronique peut provoquer des paresthésies, des crampes, une tétanie, une néphrocalcinose ou nécessiter un traitement permanent par calcium et vitamine D active. La lésion du nerf récurrent peut entraîner une dysphonie persistante, une fatigabilité vocale et un risque d’aspiration. La morbidité chirurgicale impose d’adapter l’étendue de l’intervention au risque réel.
L’iode radioactif peut provoquer une sialadénite, une xérostomie, des troubles du goût, des nausées, des douleurs cervicales, une dysfonction lacrymale, une toxicité médullaire en cas de doses cumulées élevées, une diminution transitoire de la fertilité et une légère augmentation du risque de secondes tumeurs dans certaines situations. Dans le carcinome oncocytaire, où la probabilité d’une moindre captation iodée peut être plus élevée, il est particulièrement important d’éviter des traitements répétés sans bénéfice démontrable. L’iode radioactif doit être utilisé lorsqu’il existe un bénéfice attendu, et non automatiquement après tout diagnostic de carcinome oncocytaire.
La suppression chronique de la TSH par lévothyroxine peut provoquer une thyrotoxicose subclinique iatrogène, des palpitations, une fibrillation atriale, une perte de masse osseuse, des fractures et l’aggravation de cardiopathies préexistantes. Chez les patients présentant une maladie persistante ou à haut risque, une suppression plus intense peut être justifiée ; chez les patients guéris ou à faible risque, la même intensité peut devenir nocive. La complication apparaît lorsque le traitement endocrinien n’est pas réajusté en fonction de la réponse dynamique.
Une complication fréquente de la prise en charge est le surtraitement des néoplasies oncocytaires indéterminées. De nombreux nodules oncocytaires ne sont pas des carcinomes et certains carcinomes minimalement invasifs ont une évolution favorable après une chirurgie appropriée. À l’inverse, sous-estimer un carcinome oncocytaire angio-invasif ou largement invasif expose à des métastases non reconnues, à un suivi insuffisant et à un retard thérapeutique. Une prise en charge correcte nécessite un équilibre entre prudence oncologique et limitation de l’iatrogénie, en utilisant l’examen histologique complet, l’imagerie ciblée et la réévaluation dynamique comme étapes indispensables.