Sindrome di McCune-Albright

La sindrome di McCune-Albright è un disordine genetico mosaicistico raro causato da varianti post-zigotiche attivanti del gene GNAS, responsabili di una attivazione costitutiva della via di segnalazione mediata da Gsα e dall’AMP ciclico in cellule e tessuti colpiti. La descrizione classica comprende la triade costituita da displasia fibrosa ossea, macchie cutanee café-au-lait e ipersecrezione endocrina, soprattutto pubertà precoce periferica, ma oggi è chiaro che la malattia ha uno spettro molto più ampio e che la combinazione delle manifestazioni dipende dalla distribuzione temporale e topografica del mosaico mutazionale. Non si tratta quindi di una sindrome rigidamente definita da tre elementi obbligati, ma di una condizione multisistemica nella quale il coinvolgimento di osso, cute, gonadi, tiroide, ipofisi, surrene, rene e metabolismo fosfo-calcico può comparire con intensità e successione molto variabili.

Dal punto di vista endocrinologico la sindrome è di grande interesse perché rappresenta un modello paradigmatico di iperfunzione ghiandolare autonoma non mediata da meccanismi autoimmuni o da neoplasie convenzionali, ma da una attivazione intracellulare costitutiva di vie di segnalazione che bypassano il controllo fisiologico dei recettori di membrana. La storia naturale è in genere pediatrica, spesso con esordio precoce delle manifestazioni cutanee o della pubertà precoce, ma il decorso reale si estende per tutta la vita e richiede una sorveglianza continua del compartimento scheletrico, endocrino e metabolico. La gravità clinica non è uniforme: esistono forme relativamente limitate e forme complesse nelle quali le complicanze ossee, la perdita di fosfato, l’ipertiroidismo, l’eccesso di ormone della crescita o la sindrome di Cushing neonatale condizionano in modo sostanziale prognosi, crescita, sviluppo puberale e qualità di vita.

La sindrome di McCune-Albright è una malattia rara e la sua reale frequenza nella popolazione generale è difficile da stabilire con precisione, sia per la variabilità fenotipica sia perché le forme incomplete possono essere diagnosticate tardivamente o inizialmente classificate come displasia fibrosa isolata o endocrinopatia autonoma sporadica. Le casistiche maggiori e le review internazionali concordano comunque nel considerarla una condizione eccezionale rispetto alle comuni patologie endocrine o scheletriche dell’infanzia. Questo aspetto epidemiologico è rilevante sul piano pratico perché il clinico incontra spesso le singole componenti della sindrome, ma più raramente il quadro sindromico completo, con il rischio di interpretare i diversi segni come eventi indipendenti.

L’esordio è tipicamente pediatrico, ma l’ordine di comparsa delle manifestazioni è estremamente variabile. In molte bambine il primo segnale clinico è una pubertà precoce periferica dovuta a produzione autonoma episodica di estrogeni da cisti ovariche funzionali. In altri casi la malattia viene sospettata per la presenza di macchie café-au-lait congenite o per deformità ossee, dolore, fratture patologiche o asimmetrie facciali legate alla displasia fibrosa. Più raramente l’ingresso clinico può essere rappresentato da ipertiroidismo, ipofosfatemia con rachitismo o osteomalacia, eccesso di ormone della crescita oppure, nei casi più severi e precoci, da ipercortisolismo neonatale.

La storia naturale è strettamente condizionata dal mosaicismo somatico. Poiché la variante di GNAS insorge dopo la fecondazione, solo una parte delle cellule dell’organismo la acquisisce e la distribuzione clonale nei tessuti determina l’estensione del fenotipo. Una mutazione precoce nello sviluppo embrionale tende a produrre un interessamento più diffuso e più complesso, mentre una mutazione più tardiva può generare forme circoscritte. Questo spiega perché due pazienti con la stessa alterazione molecolare possano mostrare quadri clinici profondamente diversi. Il concetto di storia naturale, quindi, in questa sindrome non può essere separato dalla biologia del mosaico.

Con la crescita del paziente cambiano anche le priorità cliniche. Le manifestazioni puberali e le alterazioni della crescita possono dominare l’infanzia, mentre nell’adolescenza e nell’età adulta diventano spesso centrali il carico scheletrico cumulativo, il dolore cronico, le deformità, la disabilità funzionale, la persistenza di endocrinopatie e le complicanze metaboliche legate alla perdita renale di fosfato. La sindrome va quindi interpretata come una condizione evolutiva nella quale i problemi clinici si trasformano con l’età, senza che il rischio d’organo si esaurisca dopo la fase pediatrica.

L’eziologia della sindrome di McCune-Albright è rappresentata da varianti attivanti post-zigotiche di GNAS, gene che codifica per la subunità α della proteina G stimolatoria. Queste varianti determinano una attivazione costitutiva di adenilato ciclasi con incremento persistente della produzione intracellulare di cAMP. Poiché la mutazione avviene dopo la formazione dello zigote, la malattia non viene trasmessa secondo le regole mendeliane classiche e non è tipicamente ereditaria. Il risultato è un mosaico di cellule mutate e non mutate, la cui distribuzione stabilisce quali tessuti diventino patologici e con quale intensità.

Il punto patogenetico centrale è che la cellula colpita si comporta come se ricevesse un segnale trofico continuo anche in assenza dello stimolo fisiologico. Nelle ghiandole endocrine questo si traduce in secrezione autonoma e iperfunzione. Nell’ovaio, per esempio, l’attivazione costitutiva delle vie dipendenti dal cAMP favorisce la comparsa di cisti funzionali e produzione estrogenica indipendente dalle gonadotropine, con sanguinamenti vaginali intermittenti e telarca precoce. Nella tiroide la stessa logica biologica induce iperplasia e iperfunzione dei tireociti, con possibile comparsa di gozzo e ipertiroidismo. Nell’ipofisi, in particolare nel compartimento somatotropo, la mutazione può sostenere eccesso di GH con accelerazione della crescita, aggravamento delle lesioni craniofacciali e maggiore morbilità scheletrica. Nella corticale surrenalica, soprattutto in epoca neonatale, l’attivazione della via può provocare ipercortisolismo autonomo.

Nel tessuto osseo la fisiopatologia è particolarmente complessa. Le cellule stromali ossee mutate non maturano in modo corretto lungo la linea osteoblastica normale e producono un tessuto fibro-osseo disorganizzato, nel quale l’osso lamellare fisiologico viene sostituito da una miscela di stroma fibroso e trabecole immature. Questo processo determina la displasia fibrosa, lesione che indebolisce lo scheletro, favorisce deformità, dolore, fratture e alterazioni della crescita. Le sedi craniofacciali, gli arti e il rachide possono essere colpiti in misura variabile. Quando l’interessamento è esteso, la malattia scheletrica diventa il principale determinante prognostico e funzionale.

Un ulteriore livello fisiopatologico è rappresentato dalla produzione aumentata di FGF23 da parte delle lesioni ossee displasiche. Questo ormone fosfaturico riduce il riassorbimento renale del fosfato e ostacola la sintesi di 1,25-diidrossivitamina D, causando ipofosfatemia e contribuendo a rachitismo, osteomalacia, peggioramento del dolore osseo e maggiore fragilità scheletrica. La displasia fibrosa non è quindi soltanto un problema meccanico locale, ma può diventare una malattia metabolica sistemica dell’osso. In sintesi, la sindrome di McCune-Albright è la conseguenza di una stessa alterazione molecolare che, a seconda del tessuto coinvolto, genera iperfunzione endocrina, disorganizzazione del rimodellamento osseo, alterazioni pigmentarie cutanee e disfunzioni metaboliche tra loro interconnesse.

L’anamnesi varia in base all’età e all’organo inizialmente coinvolto. Nelle bambine il quadro più classico è costituito da episodi intermittenti di sanguinamento vaginale, sviluppo mammario precoce e accelerazione della crescita staturale indipendenti dall’attivazione fisiologica dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Nei bambini maschi la presentazione gonadica è meno tipica e può comprendere macroorchidismo, lesioni testicolari, androgenizzazione variabile o quadri subclinici rilevati soprattutto all’ecografia. Quando l’asse tiroideo è coinvolto, il paziente può riferire irritabilità, tachicardia, dimagrimento, intolleranza al caldo, iperattività o gozzo. In presenza di eccesso di ormone della crescita possono emergere crescita accelerata, cefalea, sudorazione, grossolanità facciale progressiva o peggioramento di deformità craniofacciali.

Sul versante osseo i sintomi più frequenti sono dolore, zoppia, ridotta tolleranza allo sforzo, deformità progressive degli arti, asimmetrie facciali, fratture patologiche e, nei casi con coinvolgimento craniofacciale, disturbi visivi, alterazioni dentarie, sinusopatie o sintomi compressivi locali. La malattia scheletrica può essere silente nelle fasi iniziali e diventare evidente con la crescita, oppure manifestarsi precocemente con deformazioni importanti. L’interessamento del femore prossimale può portare a deformità tipiche, mentre il coinvolgimento craniofacciale può modificare in modo sostanziale l’estetica e la funzione.

Le macchie café-au-lait sono in genere presenti fin dall’infanzia e hanno caratteristiche diverse rispetto a quelle osservabili in altre sindromi pigmentarie. Spesso sono grandi, a margini irregolari, distribuite unilateralmente o segmentariamente e tendono a rispettare la linea mediana, coerentemente con il mosaico embriologico. Pur non essendo di per sé pericolose, costituiscono un importante indizio diagnostico quando coesistono con segni ossei o endocrini. Sul piano semeiologico, quindi, la cute può offrire il primo accesso visivo a una malattia sistemica sottostante.

L’esame obiettivo deve essere ordinato e globale. Occorre valutare crescita, proporzioni corporee, velocità di sviluppo puberale, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, volume tiroideo, segni di ipercortisolismo nei neonati o nei lattanti, deformità degli arti, asimmetria del massiccio facciale, stato neurologico e funzionalità sensoriale nei pazienti con interessamento craniofacciale. Devono inoltre essere ricercati segni di rachitismo o osteomalacia da perdita di fosfato, come dolore osseo diffuso, debolezza prossimale e difficoltà alla deambulazione. La visita clinica reale in questa sindrome non può essere confinata a un solo apparato, perché spesso è la coesistenza di elementi apparentemente dispersi a rivelare la diagnosi corretta.

Il sospetto della sindrome di McCune-Albright deve nascere davanti a una pubertà precoce periferica, soprattutto nella bambina, quando il quadro non si accompagna alla tipica attivazione gonadotropino-dipendente dell’asse centrale e quando gli episodi di estrogenizzazione risultano intermittenti, cistici e autonomi. La presenza concomitante di una o più macchie café-au-lait o di segni scheletrici aumenta fortemente il sospetto. Allo stesso modo, una displasia fibrosa poliostotica, soprattutto se associata a manifestazioni endocrine, deve essere riletta come possibile parte di un quadro sindromico e non come lesione ossea isolata.

Il sospetto deve essere elevato anche nei pazienti con ipertiroidismo in età pediatrica associato a nodularità o eterogeneità tiroidea, nei bambini con crescita eccessivamente rapida o segni di eccesso di GH insieme a deformità craniofacciali, e nei lattanti con ipercortisolismo di causa non usuale. In tutti questi scenari il punto unificante è l’idea di una iperfunzione endocrina autonoma che non dipende da autoimmunità, adenomi tipici o disregolazione ipotalamo-ipofisaria primaria, ma da un difetto post-recettoriale intracellulare.

Un altro contesto decisivo è quello della ipofosfatemia persistente associata a displasia fibrosa. Quando un paziente con lesioni ossee presenta fosfato basso, dolore scheletrico sproporzionato, ritardo di consolidazione o quadro di osteomalacia, bisogna considerare la sovrapproduzione di FGF23 da parte del tessuto displasico. In questo caso il sospetto sindromico deriva non solo dalla morfologia delle lesioni ossee, ma anche dal loro comportamento endocrino-metabolico.

Infine, il sospetto va mantenuto alto anche nelle forme incomplete. La sindrome non richiede necessariamente la triade classica completa al momento dell’osservazione. Un paziente con displasia fibrosa e ipertiroidismo, oppure con displasia fibrosa e macchie café-au-lait, oppure con due manifestazioni extrascheletriche compatibili, può rientrare nello spettro della malattia. Il clinico deve quindi pensare in termini di fenotipo mosaicistico variabile, evitando di escludere la diagnosi soltanto perché manca uno degli elementi storicamente più noti.

La diagnosi della sindrome di McCune-Albright è principalmente clinica e multidisciplinare. Secondo la consensus internazionale FD/MAS, il quadro viene definito dalla presenza di displasia fibrosa associata ad almeno una manifestazione extrascheletrica tipica, oppure dalla presenza di almeno due manifestazioni extrascheletriche altamente compatibili anche in assenza di displasia fibrosa già documentata. Questo approccio riflette la natura mosaicistica della malattia e il fatto che non tutti i tessuti devono essere coinvolti nello stesso individuo per legittimare la diagnosi sindromica.

Nel sospetto di coinvolgimento osseo l’iter parte con radiologia convenzionale delle sedi sintomatiche, che può mostrare espansione ossea, alterazione della trabecolatura e aspetto a vetro smerigliato. La definizione dell’estensione richiede spesso TC nelle sedi craniofacciali e metodiche di imaging total body nelle forme diffuse, soprattutto in età pediatrica, per mappare la displasia fibrosa e il suo carico scheletrico complessivo. La valutazione laboratoristica deve includere fosfato, calcio, fosfatasi alcalina e, nei casi appropriati, studio del metabolismo fosfo-calcico e marcatori di perdita renale di fosfato.

L’inquadramento endocrino deve essere guidato dal fenotipo. Nella pubertà precoce femminile sono fondamentali estradiolo, gonadotropine basali e dopo test quando necessario, ecografia pelvica e valutazione dell’età ossea. Nell’ipertiroidismo si dosano TSH, FT4, FT3 e si esegue ecografia tiroidea. Nel sospetto di eccesso di GH sono necessari IGF-1, test dinamici appropriati e imaging ipofisario contestualizzato. Nei lattanti o nei bambini con segni di ipercortisolismo occorre studiare l’asse surrenalico con estrema rapidità. È inoltre essenziale ricercare l’ipofosfatemia e il suo meccanismo, poiché essa modifica in modo importante trattamento e prognosi scheletrica.

Secondo la consensus FD/MAS, per porre diagnosi di sindrome di McCune-Albright è necessario

• Documentare displasia fibrosa associata ad almeno una manifestazione extrascheletrica tipica
• Oppure documentare almeno due manifestazioni extrascheletriche compatibili nello stesso paziente
• Inquadrare sistematicamente osso, cute, asse gonadico, tiroide, ipofisi, surrene e metabolismo del fosfato
• Usare il test molecolare di GNAS come supporto nei casi dubbi, ricordando che il mosaico può rendere negativo il campione ematico

La diagnostica molecolare può essere utile, ma richiede interpretazione esperta. Poiché la mutazione è mosaicistica, il test genetico su sangue periferico può risultare negativo anche in pazienti chiaramente affetti. Nei casi dubbi può essere necessario analizzare tessuto lesionale o utilizzare metodiche ad alta sensibilità. La diagnosi, quindi, non deve dipendere esclusivamente dalla dimostrazione molecolare. Il cuore dell’accertamento resta la costruzione coerente del fenotipo, la definizione dell’estensione di malattia e la valutazione accurata degli organi bersaglio, compresi i compartimenti endocrini potenzialmente ancora silenti.

La sindrome di McCune-Albright non si lascia classificare efficacemente con schemi rigidi fondati solo sulla triade classica, perché il suo elemento definitorio reale è la eterogeneità del mosaico. Una prima distinzione utile separa le forme con prevalente interessamento scheletrico, nelle quali la displasia fibrosa domina il decorso clinico, dalle forme con prevalente coinvolgimento endocrino, in cui pubertà precoce, ipertiroidismo o eccesso di GH rappresentano i problemi maggiori. Esistono poi forme miste ad alto carico multisistemico nelle quali osso, apparato endocrino e cute risultano coinvolti simultaneamente con morbilità elevata.

Dal punto di vista clinico è utile distinguere anche tra forme complete e forme incomplete. Le prime presentano una combinazione ampia di displasia fibrosa, pigmentazione cutanea e una o più endocrinopatie autonome. Le seconde comprendono pazienti nei quali solo alcune componenti sono manifeste, pur rientrando pienamente nello spettro FD/MAS. Questa distinzione ha valore pratico perché impedisce di sottostimare pazienti che non presentano il quadro storico completo ma che necessitano comunque di follow-up specialistico.

Un’altra chiave classificativa importante riguarda la distribuzione della displasia fibrosa. Le forme monostotiche coinvolgono un solo osso, mentre le forme poliostotiche interessano più segmenti scheletrici e sono più frequentemente associate alla sindrome sistemica. Tuttavia il legame non è assoluto, poiché la diagnosi di McCune-Albright può essere posta anche sulla base di combinazioni extrascheletriche tipiche. Nella pratica clinica, comunque, maggiore è il carico osseo, maggiore tende a essere la probabilità di complicanze meccaniche, metaboliche e funzionali.

Infine, la classificazione più utile in senso prognostico è quella basata sul peso delle complicanze d’organo. Alcuni pazienti hanno soprattutto un problema di sviluppo puberale, altri un problema di deformità e dolore osseo, altri ancora una combinazione di endocrinopatie che modifica crescita, metabolismo e rischio operatorio. Questa lettura orienta le priorità terapeutiche e riflette la realtà biologica della malattia meglio di una semplice etichetta descrittiva. Nella sindrome di McCune-Albright ciò che conta non è soltanto quanti organi siano colpiti, ma quali di essi stiano determinando il carico clinico maggiore in quel preciso momento della vita.

Il trattamento è necessariamente individualizzato e richiede un team esperto, perché non esiste una terapia eziologica in grado di eliminare il mosaico mutazionale. Gli obiettivi sono controllare le endocrinopatie autonome, ridurre il carico della malattia scheletrica, correggere l’ipofosfatemia e prevenire le complicanze funzionali e deformanti. La priorità terapeutica dipende dal fenotipo dominante e dall’età del paziente. Nella pubertà precoce femminile il trattamento mira a ridurre l’esposizione estrogenica autonoma, rallentare la maturazione ossea e limitare la perdita di statura finale. Le strategie farmacologiche sono evolute nel tempo e vengono scelte in base all’andamento clinico, alla frequenza delle recidive cistiche e alla risposta individuale.

L’ipertiroidismo viene gestito secondo i principi della iperfunzione autonoma, con farmaci antitiroidei e, nei casi persistenti o difficilmente controllabili, con approcci definitivi come chirurgia o radioiodio in contesti selezionati. L’eccesso di GH richiede trattamento specialistico con analoghi della somatostatina, antagonisti del recettore del GH o altre strategie dedicate, tenendo conto della particolare difficoltà chirurgica nei pazienti con displasia fibrosa craniofacciale. L’ipercortisolismo neonatale, quando presente, è una delle manifestazioni più severe e può richiedere misure intensive e, in casi selezionati, approcci chirurgici o farmacologici altamente specialistici.

La gestione della displasia fibrosa comprende controllo del dolore, prevenzione e trattamento delle fratture, fisioterapia, supporto funzionale e chirurgia ortopedica o craniofacciale quando indicata. La chirurgia deve essere pianificata in centri esperti, perché l’osso displasico ha comportamento biologico e meccanico peculiare. Gli anti-riassorbitivi sono stati utilizzati soprattutto per il dolore osseo, ma il loro ruolo non equivale a una terapia risolutiva della lesione e la decisione va contestualizzata caso per caso. Un cardine spesso sottovalutato è la correzione della ipofosfatemia, mediante supplementazione di fosfato e metaboliti attivi della vitamina D nei pazienti con perdita renale clinicamente rilevante, poiché il mancato trattamento della componente fosfaturica può aggravare in modo importante il danno scheletrico.

Il principio terapeutico generale è che ogni manifestazione deve essere trattata secondo il suo razionale fisiopatologico specifico, ma senza perdere la visione sindromica. Un paziente con dolore osseo persistente, ipertiroidismo subclinico e pubertà precoce controllata non è la somma di tre disturbi distinti, ma l’espressione dinamica di una stessa malattia mosaicistica. Per questo la gestione migliore non è quella frammentata, ma quella coordinata fra endocrinologo pediatra o dell’adulto, ortopedico, chirurgo maxillo-facciale, radiologo, ginecologo, neurochirurgo se necessario e centro esperto FD/MAS.

Il follow-up deve essere continuo e adattato all’età, al carico osseo e al profilo endocrino. Nei bambini la sorveglianza si concentra su crescita, velocità staturale, età ossea, evoluzione puberale, funzione tiroidea, metabolismo fosfo-calcico e comparsa di nuove iperfunzioni endocrine. Nei pazienti con displasia fibrosa estesa è essenziale monitorare dolore, deformità, mobilità, rischio di frattura e andamento delle lesioni craniofacciali. Il follow-up non ha solo funzione descrittiva, ma serve a intercettare tempestivamente i cambiamenti di priorità clinica che caratterizzano questa malattia nelle diverse fasi della vita.

Un asse fondamentale della sorveglianza riguarda il fosfato e il suo impatto sullo scheletro. La perdita renale di fosfato può variare nel tempo ed è necessario rivalutare periodicamente fosfatemia, escrezione urinaria, marcatori di turnover e stato vitaminico per evitare che osteomalacia e dolore vengano attribuiti esclusivamente alla componente displasica locale. Nei pazienti con interessamento craniofacciale occorrono inoltre controlli specialistici mirati di vista, udito e distretti ORL, poiché l’espansione ossea può interferire con strutture anatomiche critiche.

La sorveglianza endocrina deve essere sistematica anche quando il paziente appare stabile. Un bambino con pubertà precoce iniziale controllata può successivamente sviluppare attivazione centrale secondaria della pubertà, richiedendo un adattamento dell’approccio terapeutico. Un paziente con displasia fibrosa craniofacciale può manifestare successivamente eccesso di GH. L’assetto tiroideo può mutare con la crescita. Questo significa che il follow-up deve essere non solo periodico ma anche anticipatorio, costruito sulla consapevolezza che la malattia è intrinsecamente dinamica.

Nell’età adulta diventano centrali la gestione del dolore cronico, la funzione motoria, le conseguenze ortopediche cumulative, la fertilità, l’esito delle endocrinopatie pregresse e l’impatto psicologico di una malattia cronica rara e talvolta deformante. Il follow-up ideale è multidisciplinare e coordinato, con un centro di riferimento che mantenga la visione unitaria del paziente. Senza questa integrazione il rischio è trattare separatamente i diversi organi colpiti, perdendo il quadro d’insieme che consente di prevenire le complicanze più rilevanti.

La prognosi della sindrome di McCune-Albright è estremamente variabile e dipende dal grado di mosaicismo tissutale, dal carico della displasia fibrosa, dalla presenza di ipofosfatemia e dalla severità delle endocrinopatie autonome. Le forme lievi possono avere un decorso relativamente contenuto, mentre le forme estese determinano morbilità significativa per fratture, deformità progressive, dolore cronico, disabilità motoria e complicanze endocrino-metaboliche. Il principale determinante prognostico a lungo termine è spesso lo scheletro, soprattutto quando le lesioni interessano ossa portanti o il distretto craniofacciale.

Tra le complicanze più rilevanti figurano fratture patologiche, deformità progressive degli arti, scoliosi, asimmetria facciale, dolore cronico e limitazione funzionale. L’ipofosfatemia non controllata peggiora ulteriormente la fragilità ossea e può favorire osteomalacia con marcata compromissione della qualità di vita. Il coinvolgimento craniofacciale può associarsi a disturbi visivi, uditivi, dentari e sinusali, richiedendo sorveglianza specialistica costante. Anche quando le endocrinopatie sono ben controllate, la malattia ossea può continuare a rappresentare il nucleo della morbilità residua.

Le complicanze endocrine dipendono dalla ghiandola coinvolta. La pubertà precoce può condurre a maturazione ossea accelerata e riduzione della statura finale. L’ipertiroidismo può aggravare il rimodellamento osseo e il carico cardiovascolare. L’eccesso di GH può accentuare le deformità craniofacciali e aumentare le difficoltà gestionali. L’ipercortisolismo neonatale, pur raro, è una delle manifestazioni a prognosi più severa nelle prime fasi di vita. Inoltre, la coesistenza di più iperfunzioni endocrine nello stesso paziente rende il decorso più complesso e meno prevedibile.

Nel complesso, la prognosi migliora quando la sindrome viene riconosciuta precocemente, quando il paziente viene seguito in centri con esperienza specifica e quando osso, metabolismo del fosfato ed endocrinopatie vengono gestiti in modo integrato. Il vero obiettivo prognostico non è soltanto controllare i sintomi attuali, ma limitare il danno cumulativo che la malattia può produrre nel tempo su crescita, funzione scheletrica, autonomia e qualità di vita. La sindrome di McCune-Albright è quindi una condizione cronica complessa nella quale la continuità della presa in carico conta almeno quanto la singola decisione terapeutica.