Кардиальный синдром X

Статья подготовлена и отрецензирована Д-р Лука Моретти

Кардиальный синдром X представляет собой исторический термин, которым описывали пациентов со стенокардией, тестами, указывающими на ишемию, и эпикардиальными коронарными артериями без обструктивных стенозов при коронарографии. Это определение имело значение, поскольку позволило признать, что «нормальная» ангиография не исключает ишемический механизм; однако сегодня его считают слишком неточным и заменяют патофизиологической классификацией в рамках ANOCA и INOCA.
ANOCA означает стенокардию при необструктивных коронарных артериях, а INOCA означает документированную ишемию при необструктивных артериях; эти термины описывают клиническое проявление, а не одно заболевание. К основным эндотипам относятся микроваскулярная стенокардия, эпикардиальный вазоспазм, микроваскулярный спазм, смешанные формы и случаи, когда симптомы в итоге оказываются неишемическими.

Микроваскулярная стенокардия обусловлена дисфункцией коронарной микроциркуляции, сосудов, слишком мелких для непосредственной оценки обычной коронарографией. Нарушение может быть структурным, с повышением минимального сопротивления и ремоделированием артериол, функциональным, с нарушением вазодилатации, либо вазомоторным, с микроваскулярным спазмом.
Синдром часто встречается у женщин, но не является исключительно женским заболеванием. Более высокая представленность женщин в исследованиях также обусловлена различиями в распространённости обструктивной коронарной болезни, сосудистой физиологии и диагностических маршрутах. Мужчин с ANOCA/INOCA следует обследовать на основе тех же патофизиологических принципов.

Наиболее важный принцип состоит в том, что одна лишь эпикардиальная коронарография не завершает диагностический поиск. Рекомендации ESC 2024 года советуют пациентам со стойкими симптомами, подозрением на ANOCA/INOCA и сниженным качеством жизни проводить инвазивное функциональное исследование коронарных артерий для выявления поддающихся лечению эндотипов с учётом предпочтений пациента и клинического контекста.

Коронарная физиология и механизмы микроваскулярной дисфункции

Микроциркуляция включает преартериолы и артериолы, регулирующие большую часть коронарного сопротивления. В отличие от крупных эпикардиальных артерий, их тонус быстро меняется в ответ на метаболизм миокарда, давление, эндотелиальные сигналы и нейрогуморальный контроль; такая регуляция поддерживает относительно постоянный кровоток в покое и позволяет увеличивать его при нагрузке.
Резерв коронарного кровотока представляет собой отношение максимального кровотока при вазодилатации к исходному кровотоку. Сниженный CFR указывает на невозможность адекватно увеличить кровоток, но может быть обусловлен эпикардиальными стенозами, диффузным поражением, повышенным исходным кровотоком или микроваскулярной дисфункцией. Чтобы отнести снижение к микроциркуляции, эпикардиальные компоненты необходимо исключить или измерить.

При структурном эндотипе гипертрофия средней оболочки артериол, периваскулярный фиброз и капиллярная рарефикация повышают минимальное сопротивление. Этому фенотипу могут способствовать гипертензия, диабет и ремоделирование желудочка. В результате способность к вазодилатации снижается даже при относительно нормальном состоянии эпикардиального эндотелия.
При функциональном эндотипе минимальное сопротивление может быть нормальным, но соотношение исходного и гиперемического кровотока нарушено. Повышенный исходный кровоток из-за увеличенной потребности или дисрегуляции может математически уменьшать CFR, поэтому его следует интерпретировать вместе с показателями сопротивления и гемодинамическим контекстом.

IMR рассчитывают во время гиперемии по дистальному давлению и среднему времени транзита; он даёт относительно специфичную оценку микроваскулярного сопротивления. Повышенное значение свидетельствует в пользу структурной дисфункции; исторически использовали порог около 25, хотя на него могут влиять технология и метод измерения.
С помощью допплеровских проводников можно измерить гиперемическое микроваскулярное сопротивление. Непрерывная термодилюция и новые методы позволяют с большей воспроизводимостью оценивать абсолютный кровоток и сопротивление; эти инструменты расширяют фенотипирование, но требуют специализированного опыта.

Эндотелий модулирует тонус посредством оксида азота, простациклинов, эндотелина и других медиаторов. Курение, ЛПНП, воспаление, диабет и окислительный стресс снижают биодоступность NO и могут вызывать парадоксальный ответ на холинергическую стимуляцию.
Тест с ацетилхолином оценивает вазомоторную функцию. При эндотелиальной дисфункции или гиперреактивности гладкой мускулатуры ацетилхолин может вызывать спазм. Для эпикардиального спазма требуется выраженное видимое сужение, связанное с симптомами и ишемическими изменениями; при микроваскулярном спазме возникают симптомы и ишемические изменения ЭКГ без диагностического эпикардиального сужения.

Микроваскулярная и вазоспастическая стенокардия могут сосуществовать; этот смешанный фенотип клинически важен, поскольку препарат, эффективный при одном механизме, может быть недостаточным или неподходящим при другом. Именно этим обоснована стратегия лечения по эндотипу.
Микроваскулярная дисфункция не является синонимом отсутствия атеросклероза. КТ-коронарография или ВСУЗИ могут выявить необструктивную бляшку у пациентов с INOCA. Диффузный атеросклероз и вазомоторная дисфункция имеют общие факторы риска и могут взаимно усиливаться.

Микроваскулярная ишемия обычно более неоднородна и субэндокардиальна, чем ишемия из-за одного эпикардиального стеноза; поэтому чувствительность методов, выявляющих чёткие регионарные дефекты, может снижаться, тогда как ПЭТ с количественной оценкой общего кровотока способна обнаружить диффузное снижение резерва.
Боль может сохраняться после прекращения нагрузки или быть менее воспроизводимой, чем при классической эпикардиальной стенокардии. У некоторых пациентов могут участвовать ноцицептивная сенситизация и изменённое висцеральное восприятие, однако их нельзя использовать для психологизации симптомов до исключения реальной коронарной дисфункции.

Клинические проявления и бремя заболевания

Симптомы включают давление или сжатие в груди при нагрузке, боль в покое, одышку и снижение переносимости нагрузки. Приступ может быть более продолжительным, а ответ на нитраты менее предсказуемым, чем при стенокардии вследствие эпикардиального стеноза; однако клиническая картина не позволяет надёжно различить эндотипы.
После коронарографии без стенозов симптомы у женщин исторически нередко ошибочно связывали с тревогой или несердечными причинами. Современная коронарная физиология показала, что у значительной доли из них можно документировать микроваскулярную дисфункцию или вазоспазм.

Объективное обследование часто не выявляет отклонений. Гипертензия, ожирение или признаки системного заболевания могут указывать на определяющие факторы. Во время вазоспастического эпизода возможны преходящие изменения ЭКГ и аритмии.
Клиническое бремя существенно: стойкие симптомы, повторные обращения в отделение неотложной помощи, повторные коронарографии и снижение качества жизни. Поэтому одной информации о том, что «коронарные артерии нормальны», недостаточно.

Диагностика: COVADIS, визуализация и функциональное исследование коронарных артерий

Диагностика начинается с исключения обструктивного эпикардиального поражения посредством КТ-коронарографии или коронарографии в зависимости от клинической вероятности. Прежде чем связывать симптомы с микроциркуляцией, промежуточные стенозы необходимо оценить физиологически с помощью FFR или iFR.
Критерии COVADIS для микроваскулярной стенокардии включают симптомы ишемии, отсутствие обструктивной коронарной болезни, объективные признаки ишемии и документирование микроваскулярной дисфункции в виде сниженного резерва или микроваскулярного спазма. Сочетание критериев позволяет различать подтверждённые и предполагаемые формы.

Стресс-ПЭТ позволяет измерить миокардиальный кровоток и резерв миокардиального кровотока. Снижение резерва при отсутствии обструктивных стенозов свидетельствует в пользу CMD и имеет прогностическое значение. Коррекция с учётом исходного кровотока и гемодинамических условий улучшает интерпретацию.
Стресс-МРТ сердца с количественной или полуколичественной оценкой перфузии может документировать диффузную субэндокардиальную ишемию и одновременно оценивать структуру и рубец. Метод особенно полезен, когда требуется исключить миокардит или кардиомиопатии.

Допплеровская эхокардиография передней нисходящей артерии позволяет оценить CFR в опытных центрах, тогда как обычная стресс-эхокардиография может оставаться нормальной, если ишемия диффузна и не вызывает отчётливых регионарных нарушений. Поэтому отрицательный тест не всегда исключает CMD.
Полное инвазивное исследование оценивает эпикардиальную значимость, микроваскулярную функцию с помощью CFR и IMR либо эквивалентных методов и вазореактивность с ацетилхолином; порядок тестов может зависеть от протокола. Это позволяет классифицировать микроваскулярную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, смешанный фенотип или отсутствие вазомоторной дисфункции.

Рекомендации ESC 2024 года усилили роль инвазивного тестирования у пациентов со стойкими симптомами, несмотря на лечение, и сниженным качеством жизни, признав, что установление эндотипа может служить ориентиром для более эффективной симптоматической терапии.
В исследовании CorMicA пациентов со стенокардией и необструктивными коронарными артериями рандомизировали на стратифицированное лечение по данным функциональных тестов или обычную помощь. Стратегия, ориентированная на эндотип, улучшила показатели Seattle Angina Questionnaire и качество жизни через 6 и 12 месяцев, но в относительно небольшой выборке не показала различий по MACE.

Дифференциальный диагноз включает перикардит, рефлюкс, костно-мышечную боль, тромбоэмболию лёгочной артерии, анемию, кардиомиопатии, пороки клапанов и тахиаритмии. Наличие CMD не исключает сопутствующую несердечную причину, и наоборот.

Лечение, ориентированное на эндотип

Лечение начинается с коррекции образа жизни и факторов риска. Курение, артериальное давление, диабет, липиды и ожирение влияют на эндотелий и микроциркуляцию. При наличии необструктивного атеросклероза профилактика должна соответствовать бремени бляшек и общему риску.
При эндотипе со сниженным CFR и повышенным микроваскулярным сопротивлением без спазма бета-блокаторы могут уменьшать потребность и удлинять диастолу. Ингибиторы АПФ или БРА могут улучшать контроль давления и функцию эндотелия; статины показаны, когда этого требует атеросклеротический профиль.

При эпикардиальном или микроваскулярном вазоспазме основой лечения служат антагонисты кальция. Нитраты длительного действия можно добавлять прежде всего при эпикардиальном вазоспазме. Неселективные бета-блокаторы у некоторых пациентов способны усиливать вазоспазм и не являются препаратами первого выбора при этом эндотипе.
Ранолазин можно применять при сохраняющихся симптомах; ответ вариабелен, а некоторые данные указывают на большую пользу при сниженном CFR. Его влияние на крупные клинические исходы специально при MVA не доказано.

Никорандил и триметазидин доступны в некоторых системах здравоохранения и могут рассматриваться в отдельных случаях согласно местным рекомендациям. Ивабрадин может снижать частоту сердечных сокращений у пациентов с синусовым ритмом, когда тахикардия способствует симптомам, но непосредственно не устраняет структурно повышенное микроваскулярное сопротивление.
Для купирования эпизодов можно пробовать сублингвальные нитраты, однако ответ при MVA менее предсказуем, чем при эпикардиальном стенозе. Благоприятный ответ не определяет механизм, а его отсутствие не исключает ишемию.

Лечение по эндотипу предпочтительнее случайной последовательной смены препаратов. Пациенту со спазмом нужна вазодилатация; пациент с высоким сопротивлением и тахикардией может больше выиграть от уменьшения потребности; смешанный фенотип может требовать комбинации.
Исследование WARRIOR, опубликованное в 2026 году после представления результатов в 2025 году, не выявило значимого снижения комбинированной конечной точки при стандартизированной интенсивной стратегии, включавшей высокоинтенсивный статин, ингибитор АПФ или БРА и аспирин, по сравнению с обычной помощью у женщин с подозрением на ANOCA/INOCA. Интерпретацию ограничивают меньшая, чем ожидалось, статистическая мощность и частое применение этих препаратов также в контрольной группе.

Результат WARRIOR нельзя трактовать как доказательство бесполезности статинов или ингибиторов РААС при наличии независимых показаний. Он скорее показывает, что единая стратегия не заменяет фенотипирование, а влияние интенсивного лечения на события именно в этой популяции остаётся неопределённым.
Аспирин не следует автоматически назначать каждому пациенту с INOCA без документированного атеросклероза, поскольку риск кровотечения необходимо сопоставлять с неопределённой профилактической пользой. При принятии решения ориентируются на наличие бляшки и общий риск.

Реабилитация, постепенная физическая активность и управление стрессом могут улучшать функциональные возможности и восприятие симптомов. Психологическая поддержка полезна, когда тревога и боязнь активности усиливают инвалидизацию, но её следует сочетать со строгой кардиологической диагностикой, а не использовать вместо неё.

Прогноз, осложнения и клиническое значение

Прогноз при ANOCA/INOCA не является неизменно благоприятным. У пациентов с выраженно сниженным CFR, диффузным атеросклерозом, диабетом или другими факторами риска частота событий может быть выше. Риск смерти обычно остаётся ниже, чем при сложной обструктивной коронарной болезни, но бремя симптомов и госпитализаций велико.
Наиболее частым осложнением является персистирование стенокардии с ограничением качества жизни. Неустановленный эндотип часто приводит к циклам неубедительных обследований, бессистемным изменениям лечения и утрате доверия пациентом.

Вазоспазм может быть связан с желудочковыми аритмиями и, редко, с инфарктом или внезапной смертью, особенно если вызывает продолжительную окклюзию. Поэтому его распознавание важно не только для контроля симптомов.
CMD может сосуществовать с HFpEF и другими кардиометаболическими фенотипами. Сниженный коронарный резерв, воспаление и повышение давления наполнения могут взаимно влиять друг на друга, но не у каждого пациента с HFpEF и сниженным CFR имеется «синдром X».

При наблюдении следует контролировать симптомы, функциональные возможности, давление, липиды и новые признаки эпикардиального заболевания. Появление нового клинического паттерна требует повторной оценки, поскольку у пациента с ранее диагностированной INOCA впоследствии могут развиться обструктивный атеросклероз или истинный ОКС.
Таким образом, современная терминология имеет практическое значение: замена «синдрома X» на микроваскулярную стенокардию, вазоспазм или иной определённый эндотип связывает диагноз, лечение и прогноз с проверяемым механизмом. Исторический термин можно сохранять ради узнаваемости, но им не следует завершать клиническое рассуждение.

Эндотипы ANOCA/INOCA и современная терминология

Термин «синдром X» возник в эпоху, когда коронарография была основным анатомическим методом, а рутинно измерять микроциркуляцию было невозможно. Пациентов с болью, положительной пробой с нагрузкой и внешне нормальными коронарными артериями объединяли, несмотря на разные механизмы. Современная физиология превратила диагноз исключения в совокупность положительно диагностируемых эндотипов.
Структурная микроваскулярная стенокардия характеризуется повышением минимального сопротивления и снижением вазодилатационной способности. У пациента могут быть низкий CFR и высокий IMR. К ассоциированным факторам относятся гипертензия, диабет, гипертрофия и диффузный атеросклероз.

При функциональной микроваскулярной стенокардии CFR может быть низким без выраженного повышения минимального сопротивления, часто из-за высокого исходного кровотока или дисрегуляции; это различие вызывает растущий интерес, поскольку может требовать разного воздействия на частоту сердечных сокращений, потребность или сосудистый тонус.
Микроваскулярный спазм диагностируют, когда ацетилхолин воспроизводит симптомы и ишемические изменения ЭКГ без сужения эпикардиальной артерии ≥90%, которое определяло бы эпикардиальный спазм. Механизм включает гиперреактивность артериол и эндотелиальную дисфункцию.

Эпикардиальный вазоспазм может сосуществовать с CMD. У этих пациентов основное значение имеют антагонисты кальция, тогда как неселективные бета-блокаторы могут быть неблагоприятны. Общий диагноз MVA поэтому утратил бы важнейшую терапевтическую информацию.
Существует и смешанный эндотип со сниженным CFR, высоким сопротивлением и положительной провокацией спазма; у таких пациентов симптоматическое бремя может быть больше, а лечение может требовать сочетания препаратов. Ответ на один препарат нельзя ретроспективно использовать как диагностический тест.

У некоторых пациентов со стенокардией и необструктивными коронарными артериями вазомоторные тесты не выявляют отклонений. Боль может быть обусловлена некоронарными сердечными либо внесердечными причинами. Поэтому отрицательный функциональный тест полезен, поскольку помогает избежать бессрочного назначения антиангинальной терапии без мишени.
Наличие необструктивной бляшки образует отдельную диагностическую ось. У одного пациента могут сочетаться CMD и атеросклероз, у другого вазоспазм может возникать без бляшки, у третьего необструктивная бляшка может присутствовать без вазомоторной дисфункции. Атеросклеротическая профилактика должна соответствовать этому различию.

MINOCA не является синонимом INOCA. MINOCA представляет собой рабочий диагноз повреждения миокарда при необструктивных коронарных артериях, тогда как INOCA относится к ишемии без обструктивной коронарной болезни. Смешение терминов приводит к ошибкам при выборе визуализации и лечения.
HFpEF и CMD также могут перекрываться. При HFpEF повышенное давление наполнения и капиллярная рарефикация способны снижать резерв кровотока; однако низкий CFR не доказывает, что микроциркуляция является единственной причиной одышки.

Инвазивная физиология: показатели, пороги и интерпретация

До исследования микроциркуляции необходимо исключить значимый эпикардиальный стеноз. FFR >0,80 или не требующие гиперемии индексы выше валидированных порогов свидетельствуют в пользу отсутствия эпикардиального градиента, достаточного для объяснения ишемии в исследуемом сегменте. Однако диффузное поражение может снижать давление на всём протяжении сосуда без одного очагового тяжёлого стеноза.
Инвазивный CFR при термодилюции рассчитывают как отношение среднего времени транзита в покое и при гиперемии, а при допплеровском методе как отношение гиперемической и исходной скорости кровотока. В разных исследованиях и методах патологическими считались значения <2,0-2,5. Порог зависит от методики, и его нельзя переносить без знания протокола.

IMR рассчитывают как произведение дистального давления и среднего времени транзита во время гиперемии. Порог ≥25 широко применяют для структурной CMD. Поскольку показатель зависит от качества инъекций и стабильности гиперемии, важен технический опыт.
Непрерывная термодилюция позволяет оценивать абсолютный коронарный кровоток и микроваскулярное сопротивление; метод может повысить воспроизводимость и охарактеризовать фенотипы, неполно представленные традиционными измерениями, но его клиническое распространение всё ещё развивается.

Тест с ацетилхолином выполняют с возрастающими дозами, контролируя симптомы, ЭКГ и ангиографию. Провокацию следует проводить в опытных центрах, поскольку она может вызвать тяжёлый спазм, брадикардию или аритмии, обычно обратимые после внутрикоронарного нитрата и надлежащего лечения.
Диагноз эпикардиального спазма обычно требует симптомов, ишемических изменений и выраженного ангиографического сужения. Если симптомы и изменения ЭКГ возникают без диагностического эпикардиального сужения, состояние расценивают как микроваскулярный спазм. Эндотелиальный ответ можно дополнительно оценить при дозах, не вызывающих спазма.

Аденозин и ацетилхолин исследуют разные функции. Аденозин преимущественно оценивает эндотелий-независимую вазодилатационную способность и минимальное сопротивление, а ацетилхолин оценивает эндотелий-зависимую вазомоторную функцию и склонность к спазму. Один тест может быть нормальным, а другой патологическим.
Функциональное исследование коронарных артерий следует интерпретировать с учётом текущих давления и частоты сердечных сокращений. Тахикардия, гипертензия или анемия могут повышать исходный кровоток и снижать CFR. Диагноз представляет собой не одно число, а согласованный физиологический паттерн.

Воспроизведение привычного симптома во время провокации повышает клиническую значимость результата. Незначительное физиологическое отклонение, не связанное с болью, может быть менее убедительным как единственное объяснение симптомов, чем ответ, ясно воспроизводящий клиническую картину пациента.
Процедуру можно выполнить через тот же доступ, что и диагностическую коронарографию; это помогает не объявлять артерии «нормальными» и не выписывать пациента без диагноза, однако требует соответствующей организации и подготовленных операторов.

Неинвазивная визуализация микроциркуляции и дифференциальная диагностика

ПЭТ является одним из наиболее валидированных неинвазивных методов количественной оценки миокардиального кровотока. Трассеры рубидий-82, аммиак N-13 или вода O-15 позволяют рассчитывать кровоток в покое, при стрессе и резерв миокардиального кровотока. Глобальное снижение без обструктивных стенозов позволяет предположить CMD или диффузное поражение.
Прогноз последовательно ухудшается по мере снижения резерва миокардиального кровотока независимо от пола; это показывает, что CMD не только объясняет симптомы, но и может выявлять сосудистый фенотип повышенного риска.

Перфузионная МРТ сердца не связана с облучением и одновременно характеризует функцию, рубец и отёк. Количественные методы оценки резерва перфузии миокарда повышают способность выявлять диффузную ишемию, преодолевая ограничение одной лишь визуальной регионарной оценки.
Чувствительность традиционной ОФЭКТ может снижаться при сбалансированной или диффузной ишемии. Нормальный результат не исключает CMD, особенно при типичных симптомах и сохраняющейся высокой клинической вероятности.

КТ-коронарография играет основную роль в исключении обструктивного атеросклероза и количественной оценке бляшки. Она непосредственно не измеряет микроциркуляцию, хотя FFR-CT и КТ-перфузия в определённых ситуациях могут предоставлять функциональную информацию.
МРТ особенно полезна в дифференциальной диагностике миокардита, гипертрофической кардиомиопатии и синдрома такоцубо; эти состояния способны вызывать боль, изменения ЭКГ и необструктивные коронарные артерии, и их необходимо распознать до отнесения всех проявлений к CMD.

Вазоспазм может быть эпизодическим и не проявляться при неинвазивных тестах. Холтеровское мониторирование с эпизодами преходящего подъёма сегмента ST во время симптомов может указывать на вазоспазм, но чувствительность ограничена, а окончательный диагноз часто требует провокации.
Анемия, гипертиреоз и тахиаритмии увеличивают потребность и могут вызывать симптомы при сниженном микроваскулярном резерве. Лечение системных состояний является частью тактики и может уменьшить бремя без добавления антиангинального препарата.

Синдром несердечной боли в груди остаётся распространённым. Гастроэзофагеальный рефлюкс, костно-мышечная боль и тревожные расстройства могут сосуществовать с CMD. Прецизионная медицина требует избегать как гипердиагностики сердечной причины, так и преждевременного исключения сердца.

Лечение по эндотипу, клинические данные и области неопределённости

При CMD с высоким сопротивлением и высокой частотой сердечных сокращений бета-блокаторы уменьшают потребность и удлиняют диастолу. Небиволол также обладает опосредованными NO вазодилатирующими свойствами, но специфические данные о его влиянии на исходы MVA ограничены. При выборе ориентируются на симптомы, давление и сопутствующие заболевания.
В некоторых исследованиях ингибиторы АПФ улучшали CFR и функцию эндотелия, особенно у пациентов с гипертензией. Однако их влияние на события именно при INOCA окончательно не доказано. WARRIOR показало, насколько трудно продемонстрировать дополнительный эффект единой стратегии в уже хорошо леченной популяции.

Статины применяют при наличии атеросклероза, дислипидемии или достаточно высокого риска, а не потому, что каждая форма спазма вызвана ЛПНП. Помимо снижения атеросклеротического риска, они могут улучшать функцию эндотелия, но целевой уровень липидов должен соответствовать рекомендациям по профилактике.
Дигидропиридиновые и недигидропиридиновые антагонисты кальция уменьшают вазоспазм за счёт расслабления гладкой мускулатуры. В тяжёлых случаях могут потребоваться высокие дозы или комбинации с контролем давления, частоты и функции желудочков.

Нитраты длительного действия очень эффективны при эпикардиальном вазоспазме, но часто менее эффективны при структурной микроваскулярной стенокардии. Толерантность и головная боль ограничивают длительное применение. Для некоторых форм может требоваться интервал без нитратов.
Ранолазин ингибирует поздний натриевый ток и уменьшает перегрузку кальцием и диастолическое напряжение. Исследования при MVA дали неоднородные результаты; анализы указывают на возможную пользу при более выраженном снижении CFR. Следует учитывать удлинение QT и лекарственные взаимодействия.

Ивабрадин избирательно подавляет If-ток синусового узла и может улучшать симптомы, когда высокая частота увеличивает потребность. Его нельзя применять при фибрилляции предсердий, и он не заменяет лечение спазма.
Триметазидин изменяет использование энергетических субстратов и в некоторых странах может применяться как антиангинальный препарат. Он доступен или одобрен не везде и не имеет специфических доказательств снижения MACE при MVA.

Нефармакологические меры включают регулярные физические упражнения, улучшающие функцию эндотелия и работоспособность, а также нормализацию веса и сна. При симптомах, вызываемых нагрузкой, тренировки должны нарастать постепенно, чтобы страх боли не приводил к дальнейшей детренированности.
Эстрогенную терапию не следует назначать для лечения MVA или профилактики коронарных событий. Сердечно-сосудистые эффекты гормональной терапии зависят от возраста, времени начала и препарата и определяются специальными гинекологическими показаниями.

Нейромодуляция и стимуляция спинного мозга изучались при рефрактерной стенокардии, но не являются первой линией при MVA. До их рассмотрения необходимо установить физиологический диагноз и действительно оптимизировать медикаментозное лечение.
Исследования оценивают новые мишени, связанные с эндотелином, воспалением и метаболизмом; эти стратегии следует считать экспериментальными, пока рандомизированные испытания не покажут клинически значимой пользы.

Долгосрочный прогноз, пол и качество жизни

Исследования, подобные WISE, показали, что риск у женщин с ишемическими симптомами и необструктивными коронарными артериями не равен риску полностью здоровой популяции. Совокупность факторов риска, необструктивных бляшек и сосудистой дисфункции определяет промежуточный и вариабельный прогноз.
Сниженный CFR по данным ПЭТ или инвазивного исследования связан с повышенным риском событий. Поэтому прогноз зависит от физиологической тяжести, а не только от процента эпикардиального стеноза; это одно из главных отличий от прежнего представления о «доброкачественном» синдроме X.

Исследование WARRIOR показало, что среди событий у женщин с подозрением на INOCA резко преобладали госпитализации по поводу стенокардии. Даже при не очень высокой смертности и частоте инфаркта заболеваемость и потребление ресурсов могут быть значительными.
Улучшение симптомов при стратегии CorMicA показывает терапевтическую ценность физиологического диагноза даже без доказательства снижения MACE. Качество жизни и уменьшение стенокардии являются важными исходами хронического синдрома.

У женщин с INOCA распространённость CMD может быть выше, но механизмы у мужчин и женщин могут различаться. Нельзя обобщать результаты женских когорт на всех пациентов без оценки пола как биологического и социального модификатора.
Менопауза меняет функцию эндотелия и распределение риска, но гормонального теста для диагностики CMD не существует. Традиционные факторы и физиологические измерения остаются основными.

Прогноз следует объяснять, избегая двух крайностей: утверждения, что «ничего нет», раз артерии не обтурированы, и представления любой CMD как эквивалента тяжёлой многососудистой болезни. Точная коммуникация уменьшает тревогу и повышает приверженность.
При наблюдении ориентируются на симптомы и риск. Новую продолжительную стенокардию, изменения ЭКГ или тропонина необходимо оценивать как возможный ОКС даже при прежнем диагнозе MVA. Хронический диагноз не защищает от будущего атеротромбоза.

Будущие исследования стремятся объединить физиологию, визуализацию, омиксные данные и клинические фенотипы, чтобы выявлять подгруппы, действительно отвечающие на конкретные методы лечения. Преодоление понятия синдрома X является примером перехода от описательной медицины к механистической.

Биология эндотелия, воспаление и взаимодействие сердца с системными факторами

Коронарный эндотелий преобразует напряжение сдвига в вазодилатирующие сигналы через eNOS и продукцию оксида азота. Окислительный стресс и воспаление снижают биодоступность NO, как расходуя его, так и нарушая функцию фермента. Результатом становятся меньшая способность к дилатации и повышенная чувствительность к вазоконстрикторным стимулам.
Эндотелин-1 является мощным вазоконстриктором; при некоторых фенотипах CMD его уровень или рецепторный ответ могут быть повышены. Антагонисты эндотелина изучались как потенциальное лечение, но пока не являются стандартом при MVA.

Окислительный стресс возникает в результате работы НАДФН-оксидаз, митохондрий и других источников и может нарушать ионные каналы и функцию гладкой мускулатуры. Курение, диабет и окисленные ЛПНП усиливают эти пути, отчасти объясняя перекрытие атеросклеротических и вазомоторных факторов.
Системное воспаление может изменять микроциркуляцию через цитокины, активацию эндотелия и рарефикацию. При ревматоидном артрите или волчанке CMD встречается чаще, но специфическая иммуномодулирующая терапия для коррекции микроциркуляции не стандартизирована.

Инсулинорезистентность подавляет путь PI3K-Akt-eNOS и может способствовать опосредованной MAPK и эндотелином вазоконстрикции; этот механизм связывает метаболический синдром с микроваскулярной функцией ещё до развития явного диабета.
Повышенное давление вызывает ремоделирование артериол и гипертрофию средней оболочки, повышая минимальное сопротивление. Поэтому контроль давления является причинным лечением структурного субстрата, а не только общей профилактической мерой.

Капиллярная рарефикация уменьшает доступную для обмена поверхность и увеличивает диффузионное расстояние для кислорода. Она может быть особенно важна при гипертрофии желудочка и HFpEF, когда соотношение массы миокарда и плотности капилляров становится неблагоприятным.
Вегетативная нервная система модулирует коронарный тонус. Психический стресс может вызывать вазоконстрикцию и ишемию у предрасположенных пациентов, а исследования ишемии при психическом стрессе показали, что физиология зависит не только от физической нагрузки.

В восприятии боли участвуют сердечные афферентные и центральные пути. У некоторых пациентов может развиваться сенситизация, усиливающая симптомы по сравнению с выраженностью ишемии; это не отменяет сосудистый диагноз, но для хорошего контроля может потребовать мультимодального подхода.
Микробиом и другие системные механизмы изучаются, но валидированных воздействий на микробиоту для лечения CMD сейчас нет. Важно отличать биологически интересные гипотезы от клинически доказанного лечения.

На микроциркуляцию также влияют анемия, вязкость крови и перфузионное давление. До диагностики первичной дисфункции следует скорректировать состояния, глобально снижающие доставку кислорода или увеличивающие потребность.
Эти биологические особенности объясняют, почему ANOCA/INOCA часто имеет многофакторную природу. Ни один биомаркер не способен заменить функциональное измерение резерва, сопротивления и вазореактивности.

Пошаговая клиническая стратегия и наблюдение

Первый шаг состоит в подтверждении совместимости симптомов с ишемией и оценке вероятности обструктивной коронарной болезни. Если КТ-коронарография выявляет промежуточный стеноз, до установления INOCA необходимо уточнить его физиологическую значимость.
Если обструктивных стенозов нет, а симптомы сохраняются, наличие ишемии оценивают с помощью ПЭТ, МРТ сердца или других подходящих методов. У пациентов со значительными симптомами, несмотря на лечение, инвазивное функциональное исследование коронарных артерий обеспечивает наиболее полное фенотипирование.

Диагноз необходимо указывать явно, например: «микроваскулярная стенокардия с CFR 1,7 и IMR 32, отрицательная проба с ACh» или «вазоспастическая стенокардия с провоцированным эпикардиальным спазмом»; такая точность объясняет выбор бета-блокатора или антагониста кальция.
После начала лечения при наблюдении оценивают частоту эпизодов, функциональные возможности и качество жизни. Seattle Angina Questionnaire позволяет количественно оценить ответ объективнее общего впечатления.

При сохранении симптомов сначала проверяют приверженность и дозировку. Многие пациенты получают препараты в очень низких дозах или отменяют их из-за нежелательных явлений. Добавлять другие антиангинальные средства рационально лишь после оптимизации лечения эндотипа.
Появление новых симптомов в покое, обморока, изменений ЭКГ или биомаркеров следует расценивать как возможное новое событие, а не автоматически связывать с известной MVA. Коронарный профиль может меняться со временем.

Факторы риска пересматривают ежегодно или чаще. Необструктивная бляшка требует профилактики, соответствующей её бремени, тогда как пациент без бляшки, но с вазоспазмом имеет иной атеросклеротический профиль.
Кардиологическая реабилитация или программа физических упражнений может быть особенно полезна, если пациент резко ограничил активность из-за страха боли. Тренировки под наблюдением помогают восстановить уверенность и улучшить функцию эндотелия.

Если диагноз остаётся неясным, повторная оценка в специализированном центре ANOCA/INOCA может помочь избежать повторных обычных коронарографий, которые снова показывают тот же просвет, не исследуя физиологию.
Пациенту следует объяснить, что «необструктивный» не означает воображаемый и одновременно что риск не равен риску критического стеноза; такая сбалансированная позиция улучшает терапевтические отношения и уменьшает как недостаточное лечение, так и чрезмерную медикализацию.

Отличия от других необструктивных коронарных синдромов

При классическом вазоспазме Принцметала преобладают эпизоды в покое с преходящим подъёмом ST и выраженным эпикардиальным сужением. Исторический синдром X, напротив, часто связывали с положительными нагрузочными пробами и ангиографически нормальными коронарными артериями. Сегодня эти состояния можно различить с помощью вазомоторной провокации.
Феномен замедленного коронарного кровотока означает замедленное продвижение контраста без значимого стеноза. Он может отражать повышенное микроваскулярное сопротивление, но не является синонимом MVA и требует контекстной интерпретации.

Миокардиальный мостик может вызывать систолическое сдавление эпикардиального сегмента и ишемию у отдельных пациентов. Он может сочетаться с вазоспазмом или эндотелиальной дисфункцией и не должен автоматически классифицироваться как микроваскулярная стенокардия.
Спонтанная диссекция коронарной артерии может зажить, оставив необструктивные артерии, но стойкие симптомы. Боль после SCAD распространена и может иметь несколько механизмов; предшествующий анамнез меняет риск и выбор провокационных тестов.

MINOCA требует диагностического маршрута с МРТ сердца и, по показаниям, внутрисосудистой визуализацией и функциональными тестами для поиска механизма, поскольку может включать коронарные заболевания и изначально имитирующие их неишемические причины. После документирования некроза ведение нельзя в общем порядке сводить к синдрому X.
При такоцубо возникает преходящая дисфункция желудочка, часто после эмоционального или физического триггера; микроциркуляция может участвовать в патофизиологии, но этого недостаточно для классификации состояния как MVA.

Гипертрофическая кардиомиопатия может вызывать микроваскулярную ишемию из-за увеличенной массы, интрамурального сдавления и капиллярной рарефикации; в этом случае CMD вторична по отношению к структурной кардиомиопатии, и прежде всего следует лечить субстрат.
При амилоидозе сердца инфильтрация и микроваскулярная дисфункция могут снижать резерв. Здесь низкий CFR также не означает первичный синдром X. Диагноз направляет тканевая характеристика.

Различение первичной CMD и CMD, вторичной по отношению к кардиомиопатии, клапанному или системному заболеванию, важно, поскольку лечение и прогноз зависят от ведущей патологии.
Такая классификация не позволяет трактовать один физиологический показатель вне контекста. Микроциркуляция является общим конечным путём многих заболеваний, а не одним диагнозом.

Современные исследования и терапевтические перспективы

Исследования ANOCA/INOCA переходят от небольших физиологических работ к прагматическим испытаниям клинических исходов. Нейтральный результат WARRIOR продемонстрировал трудность доказательства пользы единого лечения в неоднородной и уже получающей терапию популяции.
Одно из направлений заключается во включении пациентов на основании документированного эндотипа. Если препарат воздействует на микроваскулярное сопротивление, включение больных с чистым вазоспазмом размывает эффект. Поэтому прецизионная медицина является также методологической стратегией для испытаний.

Изучаются антагонисты эндотелина, модуляторы пути NO-cGMP и метаболические препараты. До внедрения в практику они должны показать не только улучшение CFR, но и значимое влияние на симптомы или исходы.
Физиология с непрерывной термодилюцией и абсолютными измерениями может выявить новые подтипы на основе исходного кровотока, сопротивления и гиперемической способности. До установления универсальных порогов необходима стандартизация между центрами.

Количественная ПЭТ- и МРТ-визуализация может сделать неинвазивное фенотипирование доступнее и сократить потребность в инвазивных тестах у некоторых пациентов; однако вазоспазм по-прежнему трудно диагностировать без провокации.
Искусственный интеллект, применяемый к КТ-коронарографии, ЭКГ и перфузионной визуализации, может распознавать паттерны CMD, но прогностические модели должны пройти проспективную валидацию и не могут заменять физиологию на основании ретроспективной точности.

Изучаются циркулирующие биомаркеры эндотелиальной дисфункции, воспаления и окислительного стресса. Сейчас ни один из них не обладает достаточной специфичностью для диагностики MVA у отдельного пациента.
Исследования биологического пола и гормонов должны различать сосудистые эффекты, возраст и социальные факторы. Более высокая распространённость INOCA у женщин не должна приводить к представлению о расстройстве как неспецифическом следствии менопаузы.

Участие пациентов в определении исходов особенно важно, поскольку бремя преимущественно формируют стенокардия, ограничения и качество жизни. Испытания, измеряющие только смерть или инфаркт, могут не отразить наиболее непосредственную клиническую пользу.
Стандартизация терминологии уже является прогрессом. Переход от «синдрома X» к физиологическому диагнозу уменьшает неоднозначность, улучшает исследования и позволяет создавать действительно механистические методы лечения.

Архитектура микроциркуляции и детерминанты коронарного резерва

Коронарная микроциркуляция включает преартериолярные артериолы, внутримиокардиальные артериолы и капилляры, не видимые при обычной коронарографии; эти сосуды определяют большую часть коронарного сопротивления и адаптируют кровоток к метаболической потребности. Поэтому ангиографически нормальная эпикардиальная артерия может снабжать область с глубоко сниженной вазодилатационной способностью.
Регуляция осуществляется посредством взаимодействия метаболических, миогенных, эндотелиальных и нейрогуморальных механизмов. Аденозин и другие метаболиты способствуют гиперемии, а эндотелий модулирует тонус оксидом азота, простаноидами и эндотелинами. Дисфункция может затрагивать один или несколько путей одновременно, формируя разные физиологические фенотипы с одним и тем же симптомом.

Структурная CMD характеризуется ремоделированием артериол, увеличением отношения стенка-просвет, капиллярной рарефикацией и периваскулярным фиброзом; эти изменения снижают максимальную способность увеличивать кровоток и могут быть связаны с гипертензией, диабетом, кардиомиопатиями и старением. Функциональная CMD, напротив, может преимущественно обусловливаться нарушенной вазодилатацией или чрезмерной вазоконстрикцией без тяжёлой анатомической утраты сети.
Резерв коронарного кровотока представляет отношение гиперемического кровотока к кровотоку в покое. Низкое значение может быть обусловлено низким максимальным или необычно высоким исходным кровотоком; эти механизмы неравнозначны: в первом случае может преобладать повышенное минимальное сопротивление, во втором кажущееся снижение резерва возможно при относительно сохранённом гиперемическом ответе. Современная физиология стремится различать такие фенотипы.

IMR использует давление и термодилюцию во время гиперемии для оценки микроваскулярного сопротивления. Повышенное значение позволяет предположить структурную или функциональную аномалию микроциркуляции независимо от эпикардиального стеноза. CFR и IMR следует интерпретировать вместе, поскольку у пациента с низким CFR показатель IMR может быть нормальным или повышенным, что соответствует разным механизмам.
Непрерывная термодилюция позволяет оценить абсолютный кровоток и сопротивление посредством внутрикоронарной инфузии физиологического раствора, обеспечивая более прямой количественный подход. Это развивающаяся специализированная методика, пороги и стандартизация которой ещё изучаются. Её потенциальная ценность состоит в более детальном разделении исходного и гиперемического кровотока и сопротивления.

Микроваскулярный вазоспазм представляет механизм, отличный от снижения опосредованной аденозином вазодилатации. При введении ацетилхолина у пациента возникают симптомы и ишемические изменения без эпикардиального сужения выше порога, определяющего спазм крупных сосудов. Таким образом, тест демонстрирует патологический вазоконстрикторный ответ микроциркуляции или клинически значимую эндотелиальную дисфункцию.

Тест с ацетилхолином, безопасность и интерпретация функционального исследования коронарных артерий

Провокационный тест с ацетилхолином проводят в рентгеноперационной с постепенно возрастающими внутрикоронарными дозами, контролируя симптомы, ЭКГ и диаметр эпикардиальных артерий. Эпикардиальный спазм определяют по сочетанию воспроизведения симптомов, ишемических изменений и выраженной ангиографической вазоконстрикции. Диагноз не основывается только на ощущении в груди, поскольку симптомы могут возникать и без документированного вазомоторного эндотипа.
При микроваскулярном спазме симптомы и ишемия появляются без эпикардиального сужения, требуемого для диагностики эпикардиального вазоспазма; это различие клинически важно, поскольку оба состояния могут отвечать на антагонисты кальция, но патофизиологический профиль и ответ на бета-блокаторы или нитраты различаются. У некоторых пациентов присутствуют смешанные формы с эпикардиальными и микроваскулярными нарушениями.

Тест следует проводить в опытных центрах при наличии мониторинга, внутрикоронарных нитратов и возможностей лечения аритмий. Возможны брадикардия, атриовентрикулярная блокада, продолжительный спазм и аритмии, но при стандартизированных протоколах процедура в целом безопасна. Оценка соотношения риска и пользы особенно важна при сложной анатомии или клинической нестабильности.
Аденозин преимущественно оценивает эндотелий-независимую вазодилатационную способность и используется для CFR и IMR, тогда как ацетилхолин исследует эндотелиальную вазореактивность и склонность к спазму. Поэтому полное функциональное исследование применяет разные стимулы для ответа на разные вопросы. Один нормальный тест не обязательно исключает все формы дисфункции.

Промежуточный эпикардиальный стеноз следует оценить физиологически до отнесения симптомов к микроциркуляции. FFR или не требующие гиперемии индексы позволяют исключить ограничивающее кровоток поражение. CMD всё же может сосуществовать с обструктивным атеросклерозом и сохраняться после ЧКВ, объясняя часть остаточной стенокардии, несмотря на технически успешную реваскуляризацию.
Рекомендации ESC 2024 года придают большее значение функциональному исследованию коронарных артерий у пациентов со стойкой ANOCA/INOCA и сниженным качеством жизни. Цель состоит не только в присвоении названия, но и в выявлении механизма, служащего ориентиром для терапии. В CorMicA стратегия по эндотипу улучшила симптомы и качество жизни, хотя в небольшом исследовании не показала снижения крупных событий.

Полезное заключение должно содержать измеренные значения, метод, ответ на ацетилхолин и комплексную интерпретацию. Неопределённых формулировок вроде «замедленная микроциркуляция» недостаточно. Стандартизация заключения позволяет сопоставлять результаты наблюдения и не считать идеально эквивалентными тесты, выполненные разными методами.

Количественная визуализация и дифференциальная диагностика необструктивной ишемии

ПЭТ позволяет количественно оценить миокардиальный кровоток в покое и при стрессе и рассчитать резерв миокардиального кровотока. Глобальное снижение может указывать на CMD или диффузный атеросклероз, тогда как территориальные дефекты ориентируют на эпикардиальные стенозы. ПЭТ имеет надёжную количественную основу, но доступность и стоимость ограничивают повсеместное применение.
Стресс-МРТ сердца может выявлять субэндокардиальную ишемию и количественно оценивать перфузию миокарда. Одновременно она обеспечивает тканевую характеристику и позволяет распознавать рубец, миокардит или кардиомиопатии, способные объяснить боль и изменения ЭКГ. Неишемическое позднее накопление гадолиния смещает дифференциальный диагноз за пределы первичного синдрома X.

Допплеровская эхокардиография передней нисходящей артерии позволяет оценивать CFR в опытных центрах. Метод неинвазивен и не связан с облучением, но зависит от оператора и преимущественно оценивает одну область. Нормальный CFR в LAD не полностью исключает очаговые нарушения или вазоспазм, а сниженное значение следует интерпретировать с учётом частоты, давления и качества акустического окна.
КТ-коронарография документирует необструктивную бляшку и помогает исключить значимые стенозы, но непосредственно не измеряет микроциркуляцию. Обнаружение небольшой бляшки нельзя автоматически считать объяснением каждого приступа. Необструктивный атеросклероз, CMD и вазоспазм могут сосуществовать и требовать разных компонентов лечения.

Миокардиальный мостик может вызывать ишемию вследствие систолического сдавления, замедленного диастолического расслабления и проксимальных изменений кровотока. Такое анатомическое явление распространено и часто безвредно, поэтому причинную связь следует устанавливать по физиологии и симптомам. При значимых формах лечение отличается от лечения чистого вазоспазма.
Микроваскулярную дисфункцию, вторичную по отношению к гипертрофии желудочка, аортальному стенозу, амилоидозу или гипертрофической кардиомиопатии, нельзя смешивать с первичным микроваскулярным синдромом. Лечение ведущего структурного заболевания может изменить перфузию. Подход, учитывающий только коронарные артерии и игнорирующий визуализацию сердца, рискует пропустить основной диагноз.

Индивидуализированное лечение, стойкие симптомы и прогноз

Основное лечение включает контроль давления, липидов, диабета, курения, массы тела и физической активности. Даже без обструктивного стеноза необструктивная бляшка оправдывает профилактику в соответствии с атеросклеротическим риском. У пациентов без бляшки выбор статинов или антиагрегантов должен зависеть от общих показаний, а не только от боли в груди.
При CMD со сниженным CFR и повышенным сопротивлением бета-блокаторы у подходящих пациентов могут уменьшать потребность и удлинять диастолу. Ингибиторы АПФ или БРА могут улучшать контроль давления и функцию эндотелия. Статины показаны при атеросклерозе или достаточном липидном риске. Ответ неоднороден и требует титрования по симптомам и переносимости.

При вазоспазме основой лечения служат антагонисты кальция; при тяжёлых формах могут понадобиться высокие дозы или комбинации. Можно добавлять нитраты длительного действия с учётом толерантности и головной боли. Неселективные бета-блокаторы у некоторых пациентов могут усиливать вазоспазм, поэтому при доминирующем спазме показания к ним следует оценивать осторожно.
Ранолазин можно применять при стойкой стенокардии при некоторых эндотипах CMD, но результаты исследований неоднородны. Польза, вероятно, больше в подгруппах с особенно нарушенным резервом; это показывает, почему нестратифицированные испытания могут быть нейтральными, даже если биологически определённая часть популяции отвечает.

Сохранение боли после нормализации сосудистых тестов требует рассмотреть ноцицептивные механизмы и внесердечные диагнозы. Повышенная висцеральная чувствительность может усиливать восприятие сердечных стимулов, но её нельзя преждевременно использовать для психологизации симптома. До отнесения боли к функциональному расстройству необходимо завершить соразмерное риску сердечно-сосудистое обследование.
Прогноз не является абсолютно благоприятным. Сниженный CFR связан с повышенным риском событий и смертности в разных когортах, особенно когда отражает системное заболевание или диффузный атеросклероз; однако индивидуальный риск значительно варьирует и не равен риску критического стеноза ствола левой коронарной артерии. При объяснении следует избегать как преуменьшения, так и катастрофизации.

В исследовании WARRIOR единая стратегия статина, ингибитора АПФ или БРА и аспирина не снизила значимо частоту событий по сравнению с обычной помощью у женщин с подозрением на ANOCA/INOCA при частом применении тех же препаратов в контрольной группе. Результат подчёркивает необходимость различать атеросклеротическую профилактику и специфическое лечение эндотипа и показывает сложность доказательства пользы невыборочного комплекса.
При наблюдении следует измерять частоту стенокардии, функциональные ограничения, потребление нитратов, качество жизни и контроль факторов риска. Повторные коронарографии без существенного изменения клинической картины редко решают проблему. При повторной оценке необходимо ориентироваться на новые признаки риска, существенное ухудшение или необходимость переопределить механизм.

Замена исторического термина «кардиальный синдром X» такими диагнозами, как микроваскулярная стенокардия, вазоспастическая стенокардия и ANOCA/INOCA, имеет не только семантическое значение. Она превращает диагноз исключения в положительную патофизиологическую классификацию, уменьшает неопределённость для пациента и делает возможным более рациональное лечение; эта концептуальная эволюция является одним из главных изменений современной ишемической кардиологии.