Síndrome X cardíaco

Artículo redactado y revisado por Dr. Luca Moretti

El síndrome X cardíaco es un término histórico utilizado para describir a pacientes con angina, pruebas sugestivas de isquemia y arterias coronarias epicárdicas sin estenosis obstructivas en la coronariografía. La definición fue importante porque permitió reconocer que una angiografía «normal» no excluye un mecanismo isquémico; actualmente, sin embargo, se considera demasiado imprecisa y se sustituye por una clasificación fisiopatológica en el marco de ANOCA e INOCA.
ANOCA indica angina con arterias coronarias no obstructivas, mientras que INOCA indica isquemia documentada con arterias no obstructivas; estos términos describen una presentación, no una única enfermedad. Los principales endotipos incluyen angina microvascular, vasoespasmo epicárdico, vasoespasmo microvascular, formas mixtas y pacientes en los que finalmente se demuestra que los síntomas no son isquémicos.

La angina microvascular deriva de una disfunción de la microcirculación coronaria, formada por vasos demasiado pequeños para ser evaluados directamente mediante la coronariografía convencional. El problema puede ser estructural, con aumento de la resistencia mínima y remodelado de las arteriolas; funcional, con alteración de la vasodilatación; o vasomotor, con espasmo microvascular.
El síndrome afecta con frecuencia a las mujeres, pero no es una enfermedad exclusivamente femenina. La mayor representación de mujeres en los estudios deriva también de diferencias en la prevalencia de enfermedad coronaria obstructiva, en la fisiología vascular y en los itinerarios diagnósticos. Los hombres con ANOCA/INOCA deben evaluarse con los mismos principios fisiopatológicos.

El concepto más importante es que la coronariografía epicárdica por sí sola no concluye el proceso diagnóstico. Las guías ESC 2024 recomiendan en pacientes persistentemente sintomáticos con sospecha de ANOCA/INOCA y calidad de vida deteriorada el coronary functional testing invasivo para identificar endotipos tratables, teniendo en cuenta las preferencias y el contexto clínico.

Fisiología coronaria y mecanismos de la disfunción microvascular

La microcirculación comprende prearteriolas y arteriolas que regulan la mayor parte de la resistencia coronaria. A diferencia de las grandes arterias epicárdicas, su tono cambia rápidamente en respuesta al metabolismo miocárdico, la presión, las señales endoteliales y el control neurohumoral; esta regulación mantiene el flujo relativamente constante en reposo y permite aumentarlo durante el esfuerzo.
La coronary flow reserve es la relación entre el flujo máximo durante la vasodilatación y el flujo basal. Una CFR reducida indica incapacidad para aumentar adecuadamente el flujo, pero puede depender de estenosis epicárdicas, enfermedad difusa, flujo basal elevado o disfunción microvascular. Para atribuirla a la microcirculación deben excluirse o medirse los componentes epicárdicos.

En el endotipo estructural, la hipertrofia de la media arteriolar, la fibrosis perivascular y la rarefacción capilar aumentan la resistencia mínima. La hipertensión, la diabetes y el remodelado ventricular pueden favorecer este fenotipo. El resultado es una reducción de la capacidad vasodilatadora incluso cuando el endotelio epicárdico parece relativamente normal.
En el endotipo funcional, la resistencia mínima puede ser normal, pero la relación entre flujo basal e hiperémico está alterada. Un flujo basal elevado por mayor demanda o desregulación puede reducir matemáticamente la CFR, por lo que su interpretación debe acompañarse de medidas de resistencia y del contexto hemodinámico.

El IMR se calcula durante la hiperemia utilizando la presión distal y el tiempo medio de tránsito y proporciona una estimación relativamente específica de la resistencia microvascular. Un valor elevado respalda una disfunción estructural; el umbral utilizado históricamente es aproximadamente 25, aunque la tecnología y el método de medición pueden influir en él.
Con guías Doppler puede medirse la hyperemic microvascular resistance. La termodilución continua y las nuevas técnicas permiten estimar el flujo absoluto y la resistencia con mayor reproducibilidad; estas herramientas están ampliando la fenotipificación, pero requieren experiencia específica.

El endotelio modula el tono mediante óxido nítrico, prostaciclinas, endotelina y otros mediadores. El tabaco, el LDL, la inflamación, la diabetes y el estrés oxidativo reducen la biodisponibilidad de NO y pueden producir una respuesta paradójica a la estimulación colinérgica.
La prueba con acetilcolina evalúa la vasomotricidad. En presencia de disfunción endotelial o hiperreactividad del músculo liso, la acetilcolina puede inducir espasmo. El espasmo epicárdico requiere una constricción visible marcada asociada con síntomas y cambios isquémicos; en el espasmo microvascular aparecen síntomas y ECG isquémico sin la constricción epicárdica diagnóstica.

La microvascular angina y la vasospastic angina pueden coexistir; este fenotipo mixto es clínicamente importante porque un fármaco eficaz para un mecanismo puede ser insuficiente o inadecuado para el otro. Este es precisamente el fundamento de la estrategia endotype-guided.
La disfunción microvascular no es sinónimo de ausencia de aterosclerosis. La CCTA o el IVUS pueden demostrar placa no obstructiva en pacientes con INOCA. La aterosclerosis difusa y la disfunción vasomotora comparten factores de riesgo y pueden potenciarse mutuamente.

La isquemia microvascular tiende a ser más heterogénea y subendocárdica que la isquemia causada por una única estenosis epicárdica; esto puede reducir la sensibilidad de algunas técnicas que buscan defectos regionales netos, mientras que la PET con cuantificación del flujo global puede detectar una reducción difusa de la reserva.
El dolor puede persistir después de finalizar el esfuerzo o ser menos reproducible que la angina epicárdica clásica. La sensibilización nociceptiva y una percepción visceral alterada pueden contribuir en algunos pacientes, pero no deben utilizarse para psicologizar los síntomas antes de haber excluido una disfunción coronaria real.

Manifestaciones clínicas y carga de enfermedad

Los síntomas incluyen presión u opresión torácica de esfuerzo, dolor en reposo, disnea y menor tolerancia al ejercicio. La duración puede ser mayor y la respuesta a los nitratos menos predecible que en la angina por estenosis epicárdica; sin embargo, la clínica no permite distinguir con certeza los endotipos.
En las mujeres, los síntomas se han atribuido históricamente de forma inapropiada a ansiedad o causas no cardíacas después de una coronariografía sin estenosis. La fisiología coronaria moderna ha demostrado que una proporción considerable presenta disfunción microvascular o vasoespasmo documentables.

La exploración física suele ser normal. La presencia de hipertensión, obesidad o signos de enfermedad sistémica puede aportar indicios sobre los determinantes. Durante un episodio vasoespástico pueden aparecer transitoriamente alteraciones del ECG y arritmias.
La carga clínica es relevante: síntomas persistentes, visitas repetidas a urgencias, coronariografías repetidas y reducción de la calidad de vida. Por tanto, el problema no se resuelve con la simple información de que «las coronarias son normales».

Diagnóstico: COVADIS, imagen y coronary functional testing

El diagnóstico comienza excluyendo una enfermedad coronaria epicárdica obstructiva mediante CCTA o coronariografía según la probabilidad clínica. Las estenosis intermedias deben evaluarse fisiológicamente con FFR o iFR antes de atribuir los síntomas a la microcirculación.
Los criterios COVADIS para angina microvascular incluyen síntomas de isquemia, ausencia de enfermedad coronaria obstructiva, evidencia objetiva de isquemia y documentación de disfunción microvascular mediante reducción de la reserva o espasmo microvascular. La combinación de los criterios permite distinguir formas definitivas y sospechadas.

La PET de estrés puede medir myocardial blood flow y myocardial flow reserve. Una reserva reducida en ausencia de estenosis obstructivas respalda la CMD y posee valor pronóstico. La corrección por el flujo basal y las condiciones hemodinámicas mejora la interpretación.
La CMR de estrés con perfusión cuantitativa o semicuantitativa puede documentar isquemia subendocárdica difusa y evaluar simultáneamente la estructura y la cicatriz. Es particularmente útil cuando deben excluirse miocarditis o miocardiopatías.

La ecocardiografía Doppler de la descendente anterior puede estimar la CFR en centros expertos, mientras que la ecocardiografía de estrés convencional puede ser normal si la isquemia es difusa y no produce anomalías regionales claras. Por tanto, una prueba negativa no siempre excluye la CMD.
La prueba invasiva completa evalúa la significación epicárdica, la función microvascular con CFR e IMR o métodos equivalentes y la vasorreactividad con acetilcolina; el orden de las pruebas puede variar según el protocolo; esto permite clasificar microvascular angina, vasospastic angina, fenotipo mixto o ausencia de disfunción vasomotora.

Las guías ESC 2024 han reforzado el papel de las pruebas invasivas en pacientes con síntomas persistentes pese al tratamiento y calidad de vida deteriorada, reconociendo que el diagnóstico del endotipo puede orientar un tratamiento más eficaz de los síntomas.
El ensayo CorMicA aleatorizó a pacientes con angina y coronarias no obstructivas a tratamiento estratificado según pruebas funcionales o usual care. La estrategia guiada por el endotipo mejoró el Seattle Angina Questionnaire y la calidad de vida a los 6 y 12 meses, sin demostrar una diferencia en MACE en la muestra relativamente pequeña.

El diagnóstico diferencial incluye pericarditis, reflujo, dolor musculoesquelético, embolia pulmonar, anemia, miocardiopatías, valvulopatías y taquiarritmias. La presencia de CMD no excluye una causa no cardíaca concomitante y viceversa.

Tratamiento guiado por el endotipo

El tratamiento comienza con el estilo de vida y los factores de riesgo. El tabaco, la presión arterial, la diabetes, los lípidos y la obesidad influyen en el endotelio y la microcirculación. Si existe aterosclerosis no obstructiva, la prevención debe ser proporcional a la carga y al riesgo global.
En el endotipo con CFR reducida y resistencia microvascular elevada sin espasmo, los betabloqueantes pueden reducir la demanda y prolongar la diástole. Los inhibidores de la ECA o los ARA-II pueden mejorar el control de la presión arterial y la función endotelial; las estatinas están indicadas cuando el perfil aterosclerótico lo requiere.

En el vasoespasmo epicárdico o microvascular, los antagonistas del calcio constituyen el tratamiento principal. Los nitratos de acción prolongada pueden añadirse sobre todo en el vasoespasmo epicárdico. Los betabloqueantes no selectivos pueden agravar el vasoespasmo en algunos pacientes y no son la primera elección para este endotipo.
La ranolazina puede utilizarse en pacientes con síntomas persistentes, con respuesta variable y algunas evidencias de mayor beneficio cuando la CFR está reducida. Su efecto sobre los grandes outcomes no se ha demostrado específicamente en la MVA.

El nicorandil y la trimetazidina están disponibles en algunos sistemas sanitarios y pueden considerarse en casos seleccionados según las guías locales. La ivabradina puede reducir la frecuencia cardíaca en pacientes en ritmo sinusal cuando la taquicardia contribuye a los síntomas, pero no corrige directamente una resistencia microvascular estructural.
Los nitratos sublinguales pueden probarse para los episodios, pero la respuesta en la MVA es menos predecible que en la estenosis epicárdica. Una respuesta favorable no identifica el mecanismo y la ausencia de respuesta no excluye isquemia.

El tratamiento guiado por el endotipo es preferible a una secuencia aleatoria de fármacos. Un paciente con espasmo necesita vasodilatación; uno con resistencia elevada y taquicardia puede beneficiarse más de una reducción de la demanda; un fenotipo mixto puede requerir una combinación.
El ensayo WARRIOR, publicado en 2026 tras su presentación en 2025, no demostró una reducción significativa del compuesto de eventos con una estrategia intensiva estandarizada de estatina de alta intensidad, ACEI/ARB y aspirina frente a usual care en mujeres con sospecha de ANOCA/INOCA. La interpretación está limitada por una potencia inferior a la prevista y por el uso intenso de estos tratamientos también en el grupo control.

El resultado de WARRIOR no debe interpretarse como prueba de que las estatinas o los inhibidores del RAAS sean inútiles cuando existe una indicación independiente para ellos. Más bien demuestra que una estrategia uniforme no sustituye a la fenotipificación y que el beneficio sobre eventos específicamente atribuible al tratamiento intensivo en esta población sigue siendo incierto.
La aspirina no debe prescribirse automáticamente a todos los pacientes con INOCA sin aterosclerosis documentada, porque el riesgo hemorrágico debe equilibrarse con un beneficio preventivo no definido. La presencia de placa y el riesgo global orientan la decisión.

La rehabilitación, el ejercicio gradual y el manejo del estrés pueden mejorar la capacidad y la percepción de los síntomas. El apoyo psicológico es útil cuando la ansiedad y el miedo a la actividad amplifican la discapacidad, pero debe integrarse con un diagnóstico cardiológico riguroso y no utilizarse como sustituto.

Pronóstico, complicaciones y significado clínico

El pronóstico de ANOCA/INOCA no es uniformemente benigno. Los pacientes con CFR marcadamente reducida, aterosclerosis difusa, diabetes u otros factores de riesgo pueden presentar una mayor incidencia de eventos. El riesgo de muerte suele ser inferior al de la enfermedad coronaria obstructiva compleja, pero la carga de síntomas y hospitalizaciones es elevada.
La complicación más frecuente es la persistencia de la angina con limitación de la calidad de vida. La ausencia de diagnóstico del endotipo suele producir ciclos de pruebas no concluyentes, cambios aleatorios del tratamiento y pérdida de confianza del paciente.

El vasoespasmo puede asociarse con arritmias ventriculares y, raramente, infarto o muerte súbita, especialmente cuando produce una oclusión prolongada. Por tanto, su reconocimiento es importante también más allá del control de los síntomas.
La CMD puede coexistir con HFpEF y otros fenotipos cardiometabólicos. La reducción de la reserva coronaria, la inflamación y el aumento de las presiones de llenado pueden influirse mutuamente, pero no todos los pacientes con HFpEF y CFR reducida presentan un «síndrome X».

El seguimiento debe monitorizar los síntomas, la capacidad funcional, la presión arterial, los lípidos y nuevos signos de enfermedad epicárdica. La aparición de un nuevo patrón clínico requiere reevaluación porque un paciente con INOCA previa puede desarrollar posteriormente aterosclerosis obstructiva o un verdadero SCA.
Por tanto, la terminología contemporánea tiene un valor práctico: sustituir «síndrome X» por angina microvascular, vasoespasmo u otro endotipo definido permite vincular diagnóstico, tratamiento y pronóstico con un mecanismo verificable. El término histórico puede conservarse por su reconocibilidad, pero no debería concluir el razonamiento clínico.

Endotipos ANOCA/INOCA y terminología contemporánea

El término «síndrome X» nació en una época en la que la coronariografía era la principal herramienta anatómica y la microcirculación no podía medirse de forma rutinaria. Los pacientes con dolor, prueba de esfuerzo positiva y coronarias aparentemente normales se agrupaban pese a presentar mecanismos diferentes. La fisiología moderna ha transformado una etiqueta de exclusión en una serie de endotipos diagnosticables positivamente.
La angina microvascular estructural se caracteriza por aumento de la resistencia mínima y reducción de la capacidad vasodilatadora. El paciente puede presentar CFR baja e IMR elevado. Los factores asociados incluyen hipertensión, diabetes, hipertrofia y aterosclerosis difusa.

La angina microvascular funcional puede mostrar CFR baja con resistencia mínima no marcadamente aumentada, a menudo por flujo basal elevado o desregulación; esta distinción suscita un interés creciente porque puede requerir intervenciones diferentes sobre la frecuencia, la demanda o el tono vascular.
El espasmo microvascular se diagnostica cuando la acetilcolina reproduce los síntomas y las alteraciones isquémicas del ECG sin una constricción epicárdica ≥90% que definiría el espasmo epicárdico. El mecanismo implica hiperreactividad arteriolar y disfunción endotelial.

El vasoespasmo epicárdico puede coexistir con CMD. En estos pacientes, los antagonistas del calcio son fundamentales, mientras que los betabloqueantes no selectivos pueden ser desfavorables. Por tanto, un diagnóstico genérico de MVA perdería información terapéutica esencial.
Existe también un endotipo mixto con CFR reducida/resistencia elevada y provocación positiva al espasmo; estos pacientes pueden presentar una mayor carga sintomática y requerir combinaciones de fármacos. La respuesta a un único agente no debe utilizarse retrospectivamente como prueba diagnóstica.

Algunos pacientes con angina y coronarias no obstructivas no muestran ninguna anomalía en las pruebas vasomotoras. El dolor puede depender de causas cardíacas no coronarias o extracardíacas. Por tanto, una prueba funcional negativa es útil porque permite evitar tratamientos antianginosos indefinidos sin un objetivo.
La presencia de placa no obstructiva constituye otro eje diagnóstico separado. Un paciente puede tener CMD y aterosclerosis; otro puede tener vasoespasmo sin placa; un tercero puede presentar placa no obstructiva sin disfunción vasomotora. La prevención aterosclerótica debe ajustarse en consecuencia.

MINOCA no es sinónimo de INOCA. MINOCA es un diagnóstico de trabajo de lesión miocárdica con arterias coronarias no obstructivas, mientras que INOCA se refiere a isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva. Confundir los términos produce errores en la elección de la imagen y el tratamiento.
HFpEF y CMD también pueden solaparse. En HFpEF, una presión de llenado elevada y la rarefacción capilar pueden reducir la reserva de flujo; sin embargo, la presencia de CFR baja no demuestra que la microcirculación sea la única causa de la disnea.

Fisiología invasiva: mediciones, umbrales e interpretación

Antes de estudiar la microcirculación debe excluirse una estenosis epicárdica significativa. Una FFR >0,80 o índices no hiperémicos por encima de los umbrales validados respaldan la ausencia de un gradiente epicárdico suficiente para explicar la isquemia en el segmento evaluado. Sin embargo, la enfermedad difusa puede reducir la presión a lo largo de todo el vaso sin una única estenosis focalmente grave.
La CFR invasiva con termodilución utiliza la relación entre los tiempos medios de tránsito en reposo e hiperemia; con Doppler utiliza la relación entre la velocidad de flujo hiperémica y basal. Valores <2,0-2,5 se han utilizado como anormales en distintos estudios y técnicas. El umbral depende de la metodología y no debe extrapolarse sin conocer el protocolo.

El IMR se calcula como la presión distal multiplicada por el tiempo medio de tránsito durante la hiperemia. Un umbral ≥25 se utiliza habitualmente para la CMD estructural. Dado que la medición depende de la calidad de las inyecciones y de la estabilidad de la hiperemia, la experiencia técnica es importante.
La termodilución continua permite estimar el absolute coronary blood flow y la resistencia microvascular; esta técnica puede mejorar la reproducibilidad y caracterizar fenotipos que las medidas tradicionales representan de forma incompleta, pero su difusión clínica aún está evolucionando.

La prueba con acetilcolina se realiza con dosis crecientes y monitorización de síntomas, ECG y angiografía. La provocación debe efectuarse en centros con experiencia porque puede inducir espasmo grave, bradicardia o arritmias, generalmente reversibles con nitrato intracoronario y el tratamiento apropiado.
El diagnóstico de espasmo epicárdico requiere típicamente síntomas, cambios isquémicos y una constricción angiográfica marcada. Si aparecen síntomas y cambios en el ECG sin la constricción epicárdica diagnóstica, se considera microvascular spasm. La respuesta endotelial puede evaluarse además con dosis no espasmogénicas.

La adenosina y la acetilcolina interrogan funciones diferentes. La adenosina evalúa predominantemente la capacidad vasodilatadora independiente del endotelio y la resistencia mínima, mientras que la acetilcolina evalúa la vasomotricidad dependiente del endotelio y la predisposición al espasmo. Una prueba puede ser normal y la otra patológica.
El coronary functional testing debe interpretarse teniendo en cuenta la presión arterial y la frecuencia cardíaca en ese momento. La taquicardia, la hipertensión o la anemia pueden aumentar el flujo basal y reducir la CFR. El diagnóstico no es una simple cifra, sino un patrón fisiológico coherente.

La reproducción del síntoma habitual durante la provocación aumenta la relevancia clínica. Una alteración fisiológica leve no correlacionada con el dolor puede ser menos convincente como explicación única de los síntomas que una respuesta que reproduzca claramente el cuadro del paciente.
El procedimiento puede integrarse en el mismo acceso que la coronariografía diagnóstica; esto evita el problema de declarar «normales» las coronarias y dar de alta al paciente sin diagnóstico, pero requiere organización y operadores entrenados.

Imagen no invasiva de la microcirculación y diagnóstico diferencial

La PET representa uno de los métodos no invasivos más validados para cuantificar el flujo miocárdico. Trazadores como rubidio-82, amoníaco N-13 u O-15 water permiten calcular el flujo en reposo y con estrés y la myocardial flow reserve. Una reducción global sin estenosis obstructivas sugiere CMD o enfermedad difusa.
El pronóstico empeora progresivamente a medida que disminuye la myocardial flow reserve, independientemente del sexo; esto demuestra que la CMD no es solo una explicación de los síntomas, sino que puede identificar un fenotipo vascular de mayor riesgo.

La CMR de perfusión evita la radiación y caracteriza simultáneamente la función, la cicatriz y el edema. Los métodos cuantitativos de myocardial perfusion reserve están aumentando la capacidad de reconocer isquemia difusa, superando la limitación de la evaluación visual regional aislada.
La SPECT tradicional puede tener una sensibilidad reducida cuando la isquemia es equilibrada o difusa. Una exploración normal no excluye CMD, especialmente si los síntomas son típicos y la probabilidad clínica sigue siendo alta.

La CCTA desempeña un papel fundamental para excluir aterosclerosis obstructiva y cuantificar la placa. No mide directamente la microcirculación, aunque FFR-CT y la perfusión por CT pueden aportar información funcional en contextos específicos.
La resonancia magnética es especialmente útil en el diagnóstico diferencial con miocarditis, miocardiopatía hipertrófica y Takotsubo; estas enfermedades pueden producir dolor, ECG anormal y coronarias no obstructivas y deben reconocerse antes de atribuirlo todo a CMD.

El vasoespasmo puede ser episódico y no aparecer durante pruebas no invasivas. Un Holter con episodios de elevación transitoria del segmento ST durante los síntomas puede sugerir vasoespasmo, pero la sensibilidad es limitada y el diagnóstico definitivo suele requerir provocación.
La anemia, el hipertiroidismo y las taquiarritmias aumentan la demanda y pueden causar síntomas en presencia de una reserva microvascular reducida. El tratamiento de las condiciones sistémicas forma parte del proceso y puede reducir la carga sin añadir un fármaco antianginoso.

El síndrome de dolor torácico no cardíaco sigue siendo frecuente. El reflujo gastroesofágico, el dolor musculoesquelético y los trastornos de ansiedad pueden coexistir con CMD. La medicina de precisión exige evitar tanto el sobrediagnóstico cardíaco como la exclusión prematura del corazón.

Tratamiento por endotipo, evidencia clínica y áreas de incertidumbre

En la CMD con resistencia elevada y frecuencia cardíaca alta, los betabloqueantes reducen la demanda y prolongan la diástole. El nebivolol posee además propiedades vasodilatadoras mediadas por NO, pero la evidencia específica sobre outcomes de la MVA es limitada. La elección se guía por los síntomas, la presión arterial y las comorbilidades.
Los inhibidores de la ECA pueden mejorar la CFR y la función endotelial en algunos estudios, sobre todo en pacientes hipertensos. Sin embargo, el beneficio sobre eventos específicamente en INOCA no se ha demostrado de manera definitiva. WARRIOR mostró lo difícil que es demostrar un efecto adicional de una estrategia uniforme en una población ya bien tratada.

Las estatinas se utilizan cuando existe aterosclerosis, dislipidemia o riesgo suficiente, no porque todas las formas de espasmo estén causadas por LDL. Pueden mejorar la función endotelial además de reducir el riesgo aterosclerótico, pero el objetivo lipídico debe seguir las guías de prevención.
Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos reducen el vasoespasmo mediante relajación del músculo liso. En los casos graves pueden ser necesarias dosis elevadas o combinaciones, con monitorización de la presión arterial, la frecuencia y la función ventricular.

Los nitratos de acción prolongada son muy eficaces en el vasoespasmo epicárdico, pero a menudo lo son menos en la angina microvascular estructural. La tolerancia y la cefalea limitan su uso crónico. Con algunas formulaciones puede ser necesario un intervalo libre de nitratos.
La ranolazina inhibe la corriente tardía de sodio y reduce la sobrecarga de calcio y la tensión diastólica. Los ensayos en MVA han producido resultados heterogéneos; los análisis sugieren un posible beneficio en pacientes con CFR más reducida. Deben considerarse la prolongación del QT y las interacciones.

La ivabradina reduce selectivamente la corriente If del nodo sinusal y puede mejorar los síntomas cuando una frecuencia elevada contribuye a la demanda. No debe utilizarse en fibrilación auricular y no sustituye el tratamiento del espasmo.
La trimetazidina modifica la utilización de los sustratos energéticos y puede emplearse como antianginoso en algunos países. No está disponible o aprobada en todos los lugares y no posee una demostración específica de reducción de MACE en la MVA.

Las intervenciones no farmacológicas incluyen ejercicio regular, que mejora la función endotelial y la capacidad, y el control del peso y del sueño. En pacientes con síntomas inducidos por el esfuerzo, el entrenamiento debe ser progresivo para evitar que el miedo al dolor produzca un mayor desacondicionamiento.
La terapia estrogénica no debe prescribirse con el objetivo de tratar la MVA o prevenir eventos coronarios. Los efectos cardiovasculares de la terapia hormonal dependen de la edad, el momento de inicio y la formulación, y siguen indicaciones ginecológicas específicas.

La neuromodulación y la estimulación medular se han explorado en la angina refractaria, pero no representan un tratamiento de primera línea para la MVA. Antes de considerarlas es esencial disponer de un diagnóstico fisiológico y de un tratamiento farmacológico realmente optimizado.
La investigación está evaluando nuevas dianas sobre la endotelina, la inflamación y el metabolismo; estas estrategias deben considerarse experimentales hasta que ensayos aleatorizados demuestren un beneficio clínicamente relevante.

Pronóstico a largo plazo, sexo y calidad de vida

Estudios como WISE han demostrado que las mujeres con síntomas isquémicos y coronarias no obstructivas no tienen un riesgo equivalente al de poblaciones completamente sanas. La carga de factores de riesgo, placa no obstructiva y disfunción vascular determina un pronóstico intermedio y variable.
Una CFR reducida en PET o invasiva se asocia con un mayor riesgo de eventos. Por tanto, el pronóstico depende de la gravedad fisiológica, no solo del porcentaje de estenosis epicárdica; este es uno de los principales cambios respecto al antiguo concepto de síndrome X «benigno».

El ensayo WARRIOR mostró que los eventos en mujeres con sospecha de INOCA estaban fuertemente dominados por las hospitalizaciones por angina. Incluso cuando la mortalidad y el infarto no son muy elevados, la morbilidad y el consumo de recursos pueden ser considerables.
La mejoría de los síntomas con la estrategia CorMicA demuestra que un diagnóstico fisiológico tiene valor terapéutico incluso sin prueba de reducción de MACE. La calidad de vida y la reducción de la angina son outcomes importantes en un síndrome crónico.

Las mujeres con INOCA pueden presentar una mayor prevalencia de CMD, pero hombres y mujeres pueden diferir en los mecanismos. La investigación debe evitar generalizar los resultados de cohortes femeninas a todos los pacientes sin evaluar el sexo como modificador biológico y social.
La menopausia modifica la función endotelial y la distribución del riesgo, pero no existe una prueba hormonal que diagnostique CMD. Los factores tradicionales y las mediciones fisiológicas siguen siendo fundamentales.

El pronóstico debe comunicarse evitando dos extremos: afirmar que «no hay nada» porque las coronarias no están obstruidas o presentar toda CMD como equivalente a una enfermedad coronaria multivaso grave. Una comunicación precisa reduce la ansiedad y favorece la adherencia.
El seguimiento se guía por los síntomas y el riesgo. Una nueva angina prolongada, alteraciones del ECG o troponina deben evaluarse como posible SCA incluso en quien tiene un diagnóstico previo de MVA. Un diagnóstico crónico no protege de una futura aterotrombosis.

La investigación futura pretende integrar fisiología, imagen, ómicas y fenotipos clínicos para identificar subgrupos realmente respondedores a tratamientos específicos. La superación del síndrome X es, por tanto, un ejemplo del paso de la medicina descriptiva a la medicina mecanicista.

Biología endotelial, inflamación e interacción corazón-sistema

El endotelio coronario transduce el estrés de cizallamiento en señales vasodilatadoras mediante eNOS y producción de óxido nítrico. El estrés oxidativo y la inflamación reducen la biodisponibilidad de NO tanto consumiéndolo como alterando la función enzimática. El resultado es una menor capacidad de dilatación y una mayor sensibilidad a los estímulos vasoconstrictores.
La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor y sus niveles o la respuesta de sus receptores pueden estar aumentados en algunos fenotipos de CMD. Los antagonistas de la endotelina se han estudiado como posibles tratamientos, pero aún no constituyen un estándar para la MVA.

El estrés oxidativo procede de NADPH oxidasas, mitocondrias y otras fuentes y puede alterar los canales iónicos y la función del músculo liso. El tabaco, la diabetes y el LDL oxidado amplifican estas vías, explicando parte del solapamiento entre factores ateroscleróticos y vasomotores.
La inflamación sistémica puede modificar la microcirculación mediante citocinas, activación endotelial y rarefacción. Enfermedades como la artritis reumatoide o el lupus presentan una mayor prevalencia de CMD, pero el tratamiento inmunomodulador específico para corregir la microcirculación no está estandarizado.

La resistencia a la insulina reduce la vía PI3K-Akt-eNOS y puede favorecer la vasoconstricción mediada por MAPK y endotelina; este mecanismo vincula el síndrome metabólico y la función microvascular incluso antes de la aparición de diabetes manifiesta.
La presión arterial elevada induce remodelado arteriolar e hipertrofia de la media, aumentando la resistencia mínima. Por tanto, el control de la presión arterial es un tratamiento causal del sustrato estructural, no solo una medida preventiva general.

La rarefacción capilar reduce la superficie disponible para el intercambio y aumenta la distancia de difusión del oxígeno. Puede ser especialmente importante en la hipertrofia ventricular y HFpEF, donde la relación entre masa miocárdica y densidad capilar se vuelve desfavorable.
El sistema nervioso autónomo modula el tono coronario. El estrés mental puede provocar vasoconstricción e isquemia en pacientes susceptibles, y los estudios de mental stress ischemia han mostrado que la fisiología no depende exclusivamente del esfuerzo físico.

La percepción del dolor implica vías aferentes cardíacas y centrales. Algunos pacientes pueden desarrollar sensibilización que amplifica los síntomas respecto a la magnitud de la isquemia; esto no invalida el diagnóstico vascular, pero puede requerir un enfoque multimodal para lograr un buen control clínico.
El microbioma y otros mecanismos sistémicos son objeto de investigación, pero actualmente no existen intervenciones sobre la microbiota validadas para tratar la CMD. Es importante distinguir las hipótesis biológicamente interesantes de los tratamientos clínicamente demostrados.

La microcirculación también está influida por la anemia, la viscosidad sanguínea y la presión de perfusión. Antes de diagnosticar una disfunción primaria deben corregirse las condiciones que reducen globalmente el transporte de oxígeno o aumentan la demanda.
La biología explica por qué ANOCA/INOCA es con frecuencia multifactorial. No existe un único biomarcador que pueda sustituir la medición funcional de la reserva, la resistencia y la vasorreactividad.

Estrategia clínica paso a paso y seguimiento

El primer paso es confirmar que los síntomas sean compatibles con isquemia y evaluar la probabilidad de enfermedad coronaria obstructiva. Si la CCTA muestra una estenosis intermedia, debe aclararse su significación fisiológica antes de etiquetar al paciente como INOCA.
Si no existen estenosis obstructivas y los síntomas persisten, se evalúa la presencia de isquemia mediante PET, CMR u otras técnicas apropiadas. En pacientes con síntomas importantes pese al tratamiento, el coronary functional testing invasivo permite la fenotipificación más completa.

El diagnóstico debe consignarse de forma explícita: por ejemplo, «microvascular angina con CFR 1,7 e IMR 32, ACh negativa» o «vasospastic angina con espasmo epicárdico provocado»; esta precisión permite comprender por qué se ha elegido un betabloqueante o un antagonista del calcio.
Tras iniciar el tratamiento, el seguimiento evalúa la frecuencia de los episodios, la capacidad funcional y la calidad de vida. El Seattle Angina Questionnaire puede cuantificar la respuesta de forma más objetiva que una impresión genérica.

Si los síntomas persisten, primero se comprueban la adherencia y la dosis. Muchos pacientes reciben fármacos en dosis muy bajas o los suspenden por efectos adversos. Solo después de haber optimizado el tratamiento del endotipo es razonable añadir más antianginosos.
La aparición de nuevos síntomas en reposo, síncope, alteraciones del ECG o biomarcadores debe tratarse como un posible nuevo evento, no atribuirse automáticamente a la MVA conocida. El perfil coronario puede cambiar con el tiempo.

El control de los factores de riesgo se reevalúa anualmente o con mayor frecuencia. La presencia de placa no obstructiva requiere una prevención proporcional a la carga, mientras que un paciente sin placa pero con vasoespasmo presenta un perfil aterosclerótico diferente.
La rehabilitación cardíaca o un programa de ejercicio puede ser especialmente útil cuando el paciente ha reducido drásticamente la actividad por miedo al dolor. El ejercicio supervisado permite recuperar la confianza y mejorar la función endotelial.

Si el diagnóstico sigue siendo incierto, una reevaluación en un centro especializado en ANOCA/INOCA puede evitar coronariografías convencionales repetidas que siguen mostrando la misma luz sin interrogar la fisiología.
La comunicación debe explicar que «no obstructivo» no significa imaginario y, al mismo tiempo, que el riesgo no es idéntico al de una estenosis crítica; esta posición equilibrada mejora la relación terapéutica y reduce tanto el infratratamiento como la medicalización excesiva.

Diferencias respecto a otros síndromes coronarios no obstructivos

El vasoespasmo de Prinzmetal clásico está dominado por episodios en reposo con elevación transitoria del ST y constricción epicárdica marcada. El síndrome X histórico, en cambio, se asociaba a menudo con pruebas de esfuerzo positivas y coronarias angiográficamente normales. Actualmente ambos cuadros pueden distinguirse mediante provocación vasomotora.
El slow coronary flow phenomenon describe un avance tardío del contraste en ausencia de estenosis significativa. Puede reflejar una resistencia microvascular aumentada, pero no es sinónimo de MVA y requiere interpretación en contexto.

El myocardial bridging puede producir compresión sistólica de un segmento epicárdico e isquemia en pacientes seleccionados. Puede coexistir con vasoespasmo o disfunción endotelial y no debe clasificarse automáticamente como microvascular angina.
La disección coronaria espontánea puede cicatrizar dejando coronarias no obstructivas, pero síntomas persistentes. El dolor post-SCAD es frecuente y puede depender de múltiples mecanismos; los antecedentes modifican el riesgo y la elección de las pruebas de provocación.

MINOCA requiere un proceso diagnóstico con CMR y, cuando estén indicados, imagen intracoronaria y pruebas funcionales para buscar el mecanismo, porque puede incluir patologías coronarias y causas no isquémicas inicialmente miméticas. Una vez documentada la necrosis, el manejo no debe reconducirse genéricamente al síndrome X.
La Takotsubo presenta disfunción ventricular transitoria y a menudo un desencadenante emocional o físico; la microcirculación puede contribuir a la fisiopatología, pero no es suficiente para clasificar la enfermedad como MVA.

La miocardiopatía hipertrófica puede producir isquemia microvascular por aumento de la masa, compresión intramural y rarefacción capilar; en este contexto la CMD es secundaria a una miocardiopatía estructural y el tratamiento debe abordar primero el sustrato.
En la amiloidosis cardíaca, la infiltración y la disfunción microvascular pueden reducir la reserva. También aquí una CFR baja no significa síndrome X primario. La caracterización tisular orienta el diagnóstico.

La distinción entre primary CMD y CMD secundaria a miocardiopatía, valvulopatía o enfermedad sistémica es importante porque el tratamiento y el pronóstico dependen de la patología dominante.
Esta clasificación evita que un único dato fisiológico se interprete fuera de contexto. La microcirculación es una vía final común de muchas enfermedades, no un diagnóstico único.

Investigación actual y perspectivas terapéuticas

La investigación sobre ANOCA/INOCA está pasando de estudios pequeños y fisiológicos a ensayos pragmáticos de outcomes. El resultado neutro de WARRIOR mostró la dificultad de demostrar beneficio con un tratamiento uniforme en una población heterogénea y ya tratada.
Una dirección consiste en incluir a los pacientes basándose en un endotipo documentado. Si un fármaco actúa sobre la resistencia microvascular, incluir pacientes con vasoespasmo puro diluye el efecto. La precision medicine es, por tanto, también una estrategia metodológica para los ensayos.

Los antagonistas de la endotelina, los moduladores de la vía NO-cGMP y los fármacos metabólicos están en estudio. Antes de su adopción clínica deben demostrar no solo mejoría de la CFR, sino también de los síntomas o de outcomes relevantes.
La fisiología con termodilución continua y mediciones absolutas podría identificar nuevos subtipos basados en flujo basal, resistencia y capacidad hiperémica. Es necesaria la estandarización entre centros antes de establecer cut-offs universales.

La imagen PET y CMR cuantitativa puede permitir una fenotipificación no invasiva más accesible, reduciendo la necesidad de pruebas invasivas en algunos pacientes; sin embargo, el vasoespasmo sigue siendo difícil de diagnosticar sin provocación.
La inteligencia artificial aplicada a CCTA, ECG e imagen de perfusión podría reconocer patrones asociados con CMD, pero los modelos predictivos deben validarse prospectivamente y no sustituir la fisiología basándose en precisiones retrospectivas.

Los biomarcadores circulantes de disfunción endotelial, inflamación y estrés oxidativo son objeto de estudio. Actualmente ninguno posee especificidad suficiente para diagnosticar MVA en un paciente individual.
La investigación sobre el sexo biológico y las hormonas debe distinguir los efectos vasculares, la edad y los factores sociales. La mayor prevalencia de INOCA en las mujeres no debe llevar a considerar el trastorno una consecuencia inespecífica de la menopausia.

La participación de los pacientes en la definición de los outcomes es particularmente importante porque la angina, la limitación y la calidad de vida dominan la carga. Los ensayos que miden únicamente muerte o infarto pueden no captar el beneficio clínico más inmediato.
La estandarización de la terminología ya representa un progreso. Pasar de «síndrome X» a un diagnóstico fisiológico reduce la ambigüedad, mejora la investigación y permite construir tratamientos realmente mecanicistas.

Arquitectura de la microcirculación y determinantes de la reserva coronaria

La microcirculación coronaria comprende arteriolas prearteriolares, arteriolas intramiocárdicas y capilares que no son visibles mediante la coronariografía convencional; estos vasos determinan gran parte de la resistencia coronaria y adaptan el flujo a la demanda metabólica. Por tanto, una coronaria epicárdica angiográficamente normal puede irrigar un territorio en el que la capacidad vasodilatadora está profundamente reducida.
La regulación se produce mediante la interacción entre mecanismos metabólicos, miogénicos, endoteliales y neurohumorales. La adenosina y otros metabolitos contribuyen a la hiperemia, mientras que el endotelio modula el tono mediante óxido nítrico, prostanoides y endotelinas. La disfunción puede afectar a una sola vía o a varios componentes simultáneamente, generando fenotipos fisiológicos diferentes que pueden compartir el mismo síntoma.

La CMD estructural se caracteriza por remodelado arteriolar, aumento de la relación pared-luz, rarefacción capilar y fibrosis perivascular; estos cambios reducen la capacidad máxima de aumentar el flujo y pueden asociarse con hipertensión, diabetes, miocardiopatías y envejecimiento. La CMD funcional puede derivar, en cambio, predominantemente de una alteración de la vasodilatación o de vasoconstricción excesiva sin una pérdida anatómica grave de la red.
La coronary flow reserve es la relación entre el flujo hiperémico y el flujo en reposo. Un valor reducido puede derivar de un flujo máximo bajo o de un flujo basal inusualmente elevado; estos dos mecanismos no son equivalentes: en el primer caso puede predominar una resistencia mínima elevada, mientras que en el segundo el problema puede ser una reserva aparentemente reducida pese a una respuesta hiperémica relativamente conservada. La fisiología contemporánea intenta distinguir estos fenotipos.

El IMR utiliza la presión y la termodilución durante la hiperemia para estimar la resistencia microvascular. Un valor elevado sugiere una anomalía estructural o funcional de la microcirculación independientemente de la estenosis epicárdica. La CFR y el IMR deben interpretarse conjuntamente, porque un paciente puede tener CFR baja con IMR normal o elevado, configuraciones que implican mecanismos diferentes.
La termodilución continua permite estimar el flujo absoluto y la resistencia mediante infusión intracoronaria de solución salina, ofreciendo un enfoque cuantitativo más directo. Es una metodología especializada en evolución y los cut-offs y la estandarización siguen siendo objeto de estudio. Su valor potencial reside en la capacidad de separar flujo basal, hiperémico y resistencia con mayor granularidad.

El vasoespasmo microvascular representa un mecanismo diferente de la reducción de la vasodilatación mediada por adenosina. Durante la acetilcolina el paciente desarrolla síntomas y cambios isquémicos sin una constricción epicárdica superior al umbral utilizado para definir el espasmo de los grandes vasos. Por tanto, la prueba demuestra una respuesta vasoconstrictora patológica de la microcirculación o una disfunción endotelial clínicamente relevante.

Prueba con acetilcolina, seguridad e interpretación del coronary function testing

La prueba de provocación con acetilcolina se realiza en el laboratorio de hemodinámica con dosis intracoronarias progresivas, monitorizando síntomas, ECG y diámetro epicárdico. El espasmo epicárdico se define por la combinación de reproducción de los síntomas, cambios isquémicos y vasoconstricción angiográfica marcada. El diagnóstico no se basa únicamente en la sensación torácica, porque pueden aparecer síntomas incluso sin un endotipo vasomotor documentado.
En el microvascular spasm, los síntomas y la isquemia aparecen sin la constricción epicárdica requerida para el espasmo vasoespástico; esta distinción es clínicamente importante porque ambos pueden responder a antagonistas del calcio, pero el perfil fisiopatológico y la respuesta a betabloqueantes o nitratos pueden diferir. Algunos pacientes presentan formas mixtas con anomalías tanto epicárdicas como microvasculares.

La prueba debe realizarse en centros con experiencia, monitorización y disponibilidad de nitratos intracoronarios y manejo de arritmias. Pueden aparecer bradicardia, bloqueo auriculoventricular, espasmo prolongado y arritmias, pero el procedimiento es generalmente seguro cuando se lleva a cabo con protocolos estandarizados. La evaluación de la relación riesgo-beneficio es especialmente importante en anatomías complejas o inestabilidad clínica.
La adenosina evalúa predominantemente la capacidad de vasodilatación independiente del endotelio y se utiliza para CFR e IMR, mientras que la acetilcolina interroga la vasorreactividad endotelial y la propensión al espasmo. Por tanto, un coronary function testing completo utiliza estímulos diferentes para responder a preguntas diferentes. Una única prueba normal no excluye necesariamente todas las formas de disfunción.

La presencia de una estenosis epicárdica intermedia debe evaluarse fisiológicamente antes de atribuir los síntomas a la microcirculación. La FFR o los índices no hiperémicos permiten excluir una lesión flow-limiting. La CMD puede coexistir con aterosclerosis obstructiva y persistir después de una PCI, explicando parte de la angina residual pese a una revascularización técnicamente satisfactoria.
Las guías ESC 2024 atribuyen mayor importancia al coronary function testing en pacientes con ANOCA/INOCA persistente y calidad de vida deteriorada. El objetivo no es solo asignar una etiqueta, sino identificar un mecanismo que oriente el tratamiento. La estrategia guiada por el endotipo mejoró los síntomas y la calidad de vida en el ensayo CorMicA, aunque ese pequeño estudio no demostró una reducción de los eventos mayores.

Un informe útil debe consignar los valores medidos, el método, el comportamiento durante la acetilcolina y la interpretación integrada. Definiciones vagas como «microcirculación enlentecida» no son suficientes. La estandarización del informe permite comparar el seguimiento y evitar que pruebas realizadas con métodos diferentes se interpreten como perfectamente equivalentes.

Imagen cuantitativa y diagnóstico diferencial de la isquemia no obstructiva

La PET permite cuantificar el flujo miocárdico en reposo y durante el estrés y calcular la myocardial flow reserve. Una reducción global puede sugerir CMD o aterosclerosis difusa, mientras que los defectos territoriales orientan hacia estenosis epicárdicas. La PET posee una base cuantitativa sólida, pero su disponibilidad y costes limitan su uso universal.
La CMR de estrés puede identificar isquemia subendocárdica y, con técnicas cuantitativas, estimar la perfusión miocárdica. Ofrece simultáneamente caracterización tisular, permitiendo reconocer cicatriz, miocarditis o miocardiopatías que podrían explicar el dolor y las alteraciones electrocardiográficas. La presencia de late gadolinium enhancement no isquémico desplaza el diagnóstico diferencial fuera del síndrome X primario.

La ecocardiografía Doppler de la descendente anterior puede estimar la CFR en centros expertos. Es no invasiva y no utiliza radiación, pero depende del operador y evalúa principalmente un territorio. Una CFR normal en la LAD no excluye por completo anomalías focales o vasoespasmo, mientras que un valor reducido debe interpretarse teniendo en cuenta la frecuencia, la presión arterial y la calidad de la ventana acústica.
La CCTA documenta la presencia de placa no obstructiva y ayuda a excluir estenosis significativas, pero no mide directamente la microcirculación. El hallazgo de placa leve no debe interpretarse como explicación automática de todos los episodios anginosos. La aterosclerosis no obstructiva, la CMD y el vasoespasmo pueden coexistir y requerir componentes terapéuticos diferentes.

El myocardial bridging puede producir isquemia mediante compresión sistólica, retraso de la relajación diastólica y alteraciones del flujo proximal. Su presencia anatómica es frecuente y a menudo inocua, por lo que debe correlacionarse con la fisiología y los síntomas antes de atribuirle causalidad. En las formas significativas, el tratamiento difiere del del vasoespasmo puro.
La disfunción microvascular secundaria a hipertrofia ventricular, estenosis aórtica, amiloidosis o miocardiopatía hipertrófica no debe confundirse con un síndrome microvascular primario. El tratamiento de la enfermedad estructural dominante puede modificar la perfusión. Un enfoque que ignore la imagen cardíaca y considere únicamente las coronarias corre el riesgo de perder el diagnóstico principal.

Tratamiento individualizado, síntomas persistentes y pronóstico

El tratamiento de base incluye el control de la presión arterial, los lípidos, la diabetes, el tabaco, el peso y la actividad física. Aunque no exista una estenosis obstructiva, la presencia de placa no obstructiva justifica una prevención según el riesgo aterosclerótico. En pacientes sin placa, la elección de estatinas o antiagregantes debe depender de las indicaciones generales y no del mero hecho de presentar dolor torácico.
En la CMD con CFR reducida y resistencia aumentada, los betabloqueantes pueden reducir la demanda y prolongar la diástole en pacientes apropiados. Los inhibidores de la ECA o los ARA-II pueden mejorar el control de la presión arterial y la función endotelial. Las estatinas están indicadas cuando existe aterosclerosis o riesgo lipídico. La respuesta es heterogénea y requiere titulación guiada por los síntomas y la tolerancia.

En el vasoespasmo, los antagonistas del calcio son la base del tratamiento y pueden requerir dosis elevadas o combinaciones en formas graves. Los nitratos de acción prolongada pueden añadirse, teniendo en cuenta la tolerancia y la cefalea. Los betabloqueantes no selectivos pueden empeorar el vasoespasmo en algunos pacientes y su indicación debe evaluarse cuidadosamente cuando el espasmo es el mecanismo dominante.
La ranolazina puede utilizarse para la angina persistente en algunos endotipos de CMD, pero los estudios han mostrado resultados no uniformes. El beneficio parece mayor en subgrupos con una reserva particularmente deteriorada; este es un ejemplo de por qué los ensayos no estratificados pueden parecer neutros aunque responda una parte de la población biológicamente definida.

La persistencia del dolor pese a la normalización de las pruebas vasculares obliga a considerar mecanismos nociceptivos y diagnósticos extracardíacos. Una mayor sensibilidad visceral puede amplificar la percepción de estímulos cardíacos, pero no debe utilizarse prematuramente para psicologizar el síntoma. Antes de atribuir el dolor a un trastorno funcional es necesario haber completado una evaluación cardiovascular proporcional al riesgo.
El pronóstico no es benigno en sentido absoluto. Una CFR reducida se asocia con un mayor riesgo de eventos y mortalidad en distintas cohortes, sobre todo cuando refleja enfermedad sistémica o aterosclerosis difusa; sin embargo, el riesgo individual varía considerablemente y no equivale al de una estenosis crítica del tronco coronario izquierdo. La comunicación debe evitar tanto la minimización como la catastrofización.

El ensayo WARRIOR no demostró una reducción significativa de los eventos con una estrategia uniforme de estatina, inhibidor de la ECA o ARA-II y aspirina frente a usual care en mujeres con sospecha de ANOCA/INOCA, en un contexto de uso elevado de los mismos tratamientos también en el grupo control. El resultado refuerza la necesidad de distinguir la prevención aterosclerótica del tratamiento específico del endotipo y muestra lo difícil que es demostrar beneficio con un paquete no selectivo.
El seguimiento debe medir la frecuencia de la angina, la limitación funcional, el consumo de nitratos, la calidad de vida y el control de los factores de riesgo. Repetir coronariografías en ausencia de un cambio clínico relevante rara vez resuelve el problema. La reevaluación debe guiarse por nuevos signos de riesgo, un empeoramiento sustancial o la necesidad de redefinir el mecanismo.

La sustitución del término histórico «síndrome X cardíaco» por diagnósticos como microvascular angina, vasospastic angina y ANOCA/INOCA no es solo semántica. Permite transformar una etiqueta de exclusión en una clasificación fisiopatológica positiva, reduciendo la incertidumbre del paciente y haciendo posible un tratamiento más racional; esta evolución conceptual representa uno de los principales cambios de la cardiología isquémica contemporánea.