Kardiales Syndrom X

Artikel verfasst und überprüft von Dr. Luca Moretti

Das kardiale Syndrom X ist ein historischer Begriff zur Beschreibung von Patienten mit Angina pectoris, auf Ischämie hindeutenden Tests und epikardialen Koronararterien ohne obstruktive Stenosen in der Koronarangiographie. Die Definition war bedeutsam, weil sie anerkannte, dass eine „normale“ Angiographie einen ischämischen Mechanismus nicht ausschließt; heute gilt sie jedoch als zu ungenau und wird durch eine pathophysiologische Klassifikation im Rahmen von ANOCA und INOCA ersetzt.
ANOCA bezeichnet Angina pectoris bei nicht obstruktiven Koronararterien, während INOCA eine dokumentierte Ischämie bei nicht obstruktiven Arterien bezeichnet; diese Begriffe beschreiben eine klinische Präsentation und keine einzelne Erkrankung. Zu den wichtigsten Endotypen gehören die mikrovaskuläre Angina, der epikardiale Vasospasmus, der mikrovaskuläre Vasospasmus, Mischformen sowie Patienten, deren Symptome sich letztlich als nicht ischämisch erweisen.

Die mikrovaskuläre Angina entsteht durch eine Funktionsstörung der koronaren Mikrozirkulation, deren Gefäße zu klein sind, um mit der konventionellen Koronarangiographie unmittelbar beurteilt zu werden. Die Störung kann strukturell mit erhöhtem minimalem Widerstand und Remodeling der Arteriolen, funktionell mit gestörter Vasodilatation oder vasomotorisch mit einem mikrovaskulären Spasmus sein.
Das Syndrom betrifft häufig Frauen, ist jedoch keine ausschließlich weibliche Erkrankung. Die stärkere Repräsentation von Frauen in Studien beruht auch auf Unterschieden in der Prävalenz obstruktiver Koronarerkrankungen, in der Gefäßphysiologie und in den diagnostischen Versorgungspfaden. Männer mit ANOCA/INOCA müssen nach denselben pathophysiologischen Grundsätzen beurteilt werden.

Das wichtigste Konzept besteht darin, dass die alleinige Darstellung der epikardialen Koronararterien den diagnostischen Prozess nicht abschließt. Die ESC-Leitlinien 2024 empfehlen bei anhaltend symptomatischen Patienten mit Verdacht auf ANOCA/INOCA und beeinträchtigter Lebensqualität einen invasiven koronaren Funktionstest, um behandelbare Endotypen zu identifizieren, wobei Präferenzen und klinischer Kontext berücksichtigt werden.

Koronarphysiologie und Mechanismen der mikrovaskulären Dysfunktion

Die Mikrozirkulation umfasst Präarteriolen und Arteriolen, die den größten Teil des Koronarwiderstands regulieren. Im Gegensatz zu den großen epikardialen Arterien verändert sich ihr Tonus rasch als Reaktion auf Myokardstoffwechsel, Druck, endotheliale Signale und neurohumorale Steuerung; diese Regulation hält den Blutfluss in Ruhe relativ konstant und ermöglicht seine Steigerung unter Belastung.
Die coronary flow reserve ist das Verhältnis zwischen dem maximalen Blutfluss während der Vasodilatation und dem Ruhefluss. Eine verminderte CFR zeigt an, dass der Blutfluss nicht ausreichend gesteigert werden kann, kann jedoch auf epikardiale Stenosen, eine diffuse Erkrankung, einen hohen Ruhefluss oder eine mikrovaskuläre Dysfunktion zurückzuführen sein. Um sie der Mikrozirkulation zuzuordnen, müssen die epikardialen Komponenten ausgeschlossen oder gemessen werden.

Beim strukturellen Endotyp erhöhen eine Hypertrophie der arteriolären Media, perivaskuläre Fibrose und kapilläre Rarefizierung den minimalen Widerstand. Hypertonie, Diabetes und ventrikuläres Remodeling können diesen Phänotyp begünstigen. Die Folge ist eine verminderte Vasodilatationsfähigkeit, selbst wenn das epikardiale Endothel relativ normal erscheint.
Beim funktionellen Endotyp kann der minimale Widerstand normal sein, während das Verhältnis zwischen Ruhe- und Hyperämiefluss verändert ist. Ein aufgrund gesteigerten Bedarfs oder einer Dysregulation erhöhter Ruhefluss kann die CFR rechnerisch vermindern; daher müssen bei ihrer Interpretation Widerstandsmessungen und der hämodynamische Kontext berücksichtigt werden.

Der IMR wird während der Hyperämie aus distalem Druck und mittlerer Transitzeit berechnet und liefert eine relativ spezifische Schätzung des mikrovaskulären Widerstands. Ein erhöhter Wert spricht für eine strukturelle Dysfunktion; der historisch verwendete Schwellenwert liegt bei etwa 25, obwohl Technologie und Messmethode ihn beeinflussen können.
Mit Dopplerdrähten lässt sich die hyperemic microvascular resistance messen. Kontinuierliche Thermodilution und neuere Verfahren ermöglichen eine reproduzierbarere Schätzung von absolutem Blutfluss und Widerstand; diese Instrumente erweitern die Phänotypisierung, erfordern jedoch besondere Expertise.

Das Endothel moduliert den Tonus über Stickstoffmonoxid, Prostacycline, Endothelin und weitere Mediatoren. Rauchen, LDL, Entzündung, Diabetes und oxidativer Stress vermindern die Bioverfügbarkeit von NO und können eine paradoxe Reaktion auf cholinerge Stimulation hervorrufen.
Der Acetylcholin-Test beurteilt die Vasomotorik. Bei Endotheldysfunktion oder Hyperreaktivität der glatten Muskulatur kann Acetylcholin einen Spasmus auslösen. Ein epikardialer Spasmus erfordert eine ausgeprägte sichtbare Konstriktion in Verbindung mit Symptomen und ischämischen Veränderungen; beim mikrovaskulären Spasmus treten Symptome und ischämische EKG-Veränderungen ohne die diagnostische epikardiale Konstriktion auf.

Mikrovaskuläre Angina und vasospastische Angina können gleichzeitig bestehen; dieser Mischphänotyp ist klinisch wichtig, weil ein bei einem Mechanismus wirksames Arzneimittel beim anderen unzureichend oder ungeeignet sein kann. Genau darin liegt die Begründung der endotypgesteuerten Strategie.
Eine mikrovaskuläre Dysfunktion ist nicht gleichbedeutend mit fehlender Atherosklerose. CCTA oder IVUS können bei Patienten mit INOCA nicht obstruktive Plaques nachweisen. Diffuse Atherosklerose und vasomotorische Dysfunktion haben gemeinsame Risikofaktoren und können sich gegenseitig verstärken.

Die mikrovaskuläre Ischämie ist tendenziell heterogener und stärker subendokardial ausgeprägt als die durch eine einzelne epikardiale Stenose verursachte Ischämie; dadurch kann die Sensitivität mancher Verfahren, die nach klaren regionalen Defekten suchen, vermindert sein, während die PET mit Quantifizierung des globalen Blutflusses eine diffuse Verringerung der Reserve erkennen kann.
Die Schmerzen können nach Ende der Belastung fortbestehen oder weniger reproduzierbar sein als bei klassischer epikardialer Angina. Eine nozizeptive Sensibilisierung und eine veränderte viszerale Wahrnehmung können bei einigen Patienten beitragen, dürfen jedoch nicht dazu verwendet werden, Symptome zu psychologisieren, bevor eine tatsächliche koronare Funktionsstörung ausgeschlossen wurde.

Klinische Manifestationen und Krankheitslast

Zu den Symptomen gehören belastungsabhängiger Druck oder Engegefühl im Brustkorb, Ruheschmerz, Dyspnoe und verminderte Belastbarkeit. Die Dauer kann länger und die Reaktion auf Nitrate weniger vorhersehbar sein als bei Angina infolge einer epikardialen Stenose; anhand der Klinik lassen sich die Endotypen jedoch nicht sicher unterscheiden.
Bei Frauen wurden die Symptome nach einer Koronarangiographie ohne Stenosen historisch mitunter fälschlich Angst oder nicht kardialen Ursachen zugeschrieben. Die moderne Koronarphysiologie hat gezeigt, dass ein erheblicher Anteil eine dokumentierbare mikrovaskuläre Dysfunktion oder einen Vasospasmus aufweist.

Die körperliche Untersuchung ist häufig unauffällig. Hypertonie, Adipositas oder Zeichen einer systemischen Erkrankung können Hinweise auf die Determinanten liefern. Während einer vasospastischen Episode können vorübergehende EKG-Veränderungen und Arrhythmien auftreten.
Die klinische Krankheitslast ist erheblich: anhaltende Symptome, wiederholte Notfallvorstellungen, wiederholte Koronarangiographien und eine verminderte Lebensqualität. Das Problem ist daher nicht mit der bloßen Mitteilung „die Koronararterien sind normal“ gelöst.

Diagnose: COVADIS, Bildgebung und koronare Funktionstests

Die Diagnostik beginnt entsprechend der klinischen Wahrscheinlichkeit mit dem Ausschluss einer obstruktiven epikardialen Koronarerkrankung mittels CCTA oder Koronarangiographie. Intermediäre Stenosen müssen mit FFR oder iFR physiologisch beurteilt werden, bevor die Symptome der Mikrozirkulation zugeschrieben werden.
Die COVADIS-Kriterien für die mikrovaskuläre Angina umfassen Ischämiesymptome, das Fehlen einer obstruktiven Koronarerkrankung, einen objektiven Ischämienachweis und die Dokumentation einer mikrovaskulären Dysfunktion durch eine verminderte Reserve oder einen mikrovaskulären Spasmus. Die Kombination der Kriterien ermöglicht die Unterscheidung zwischen definitiven und vermuteten Formen.

Die Stress-PET kann myocardial blood flow und myocardial flow reserve messen. Eine verminderte Reserve ohne obstruktive Stenosen spricht für eine CMD und besitzt prognostische Bedeutung. Die Korrektur für Ruhefluss und hämodynamische Bedingungen verbessert die Interpretation.
Die Stress-CMR mit quantitativer oder semiquantitativer Perfusion kann eine diffuse subendokardiale Ischämie dokumentieren und gleichzeitig Struktur und Narbe beurteilen. Sie ist besonders nützlich, wenn Myokarditis oder Kardiomyopathien ausgeschlossen werden müssen.

Die Doppler-Echokardiographie des Ramus interventricularis anterior kann die CFR in erfahrenen Zentren abschätzen, während die konventionelle Stressechokardiographie normal ausfallen kann, wenn die Ischämie diffus ist und keine deutlichen regionalen Auffälligkeiten verursacht. Ein negativer Test schließt eine CMD daher nicht immer aus.
Der vollständige invasive Test beurteilt die funktionelle Relevanz epikardialer Läsionen, die mikrovaskuläre Funktion anhand von CFR und IMR oder gleichwertigen Verfahren sowie die Vasoreaktivität mit Acetylcholin; die Reihenfolge der Tests kann je nach Protokoll variieren. Dies ermöglicht die Klassifikation als mikrovaskuläre Angina, vasospastische Angina, Mischphänotyp oder fehlende vasomotorische Dysfunktion.

Die ESC-Leitlinien 2024 haben die Bedeutung invasiver Tests bei Patienten mit trotz Behandlung anhaltenden Symptomen und beeinträchtigter Lebensqualität gestärkt, da die Diagnose des Endotyps eine wirksamere symptomatische Therapie ermöglichen kann.
In der CorMicA-Studie wurden Patienten mit Angina pectoris und nicht obstruktiven Koronararterien randomisiert einer anhand von Funktionstests stratifizierten Therapie oder der üblichen Versorgung zugeteilt. Die endotypgesteuerte Strategie verbesserte den Seattle Angina Questionnaire und die Lebensqualität nach 6 und 12 Monaten, ohne in der relativ kleinen Stichprobe einen Unterschied bei MACE nachzuweisen.

Die Differenzialdiagnose umfasst Perikarditis, Reflux, muskuloskelettale Schmerzen, Lungenembolie, Anämie, Kardiomyopathien, Herzklappenerkrankungen und Tachyarrhythmien. Das Vorliegen einer CMD schließt eine gleichzeitig bestehende nicht kardiale Ursache nicht aus und umgekehrt.

Endotypgerechte Behandlung

Die Behandlung beginnt mit Lebensstil und Risikofaktoren. Rauchen, Blutdruck, Diabetes, Lipide und Adipositas beeinflussen Endothel und Mikrozirkulation. Bei nicht obstruktiver Atherosklerose muss die Prävention an Plaquelast und Gesamtrisiko angepasst werden.
Beim Endotyp mit verminderter CFR und erhöhtem mikrovaskulärem Widerstand ohne Spasmus können Betablocker den Bedarf senken und die Diastole verlängern. ACE-Hemmer oder ARB können die Blutdruckkontrolle und Endothelfunktion verbessern; Statine sind angezeigt, wenn das atherosklerotische Profil dies erfordert.

Beim epikardialen oder mikrovaskulären Vasospasmus bilden Kalziumantagonisten die Haupttherapie. Insbesondere beim epikardialen Vasospasmus können lang wirksame Nitrate ergänzt werden. Nicht selektive Betablocker können den Vasospasmus bei manchen Patienten verstärken und sind bei diesem Endotyp nicht Mittel der ersten Wahl.
Ranolazin kann bei Patienten mit anhaltenden Symptomen eingesetzt werden; die Reaktion ist variabel, und es gibt Hinweise auf einen größeren Nutzen bei verminderter CFR. Eine Wirkung auf bedeutende klinische Endpunkte ist speziell bei MVA nicht nachgewiesen.

Nicorandil und Trimetazidin sind in manchen Gesundheitssystemen verfügbar und können in ausgewählten Fällen entsprechend lokalen Leitlinien erwogen werden. Ivabradin kann bei Patienten im Sinusrhythmus die Herzfrequenz senken, wenn eine Tachykardie zu den Symptomen beiträgt, korrigiert jedoch einen strukturellen mikrovaskulären Widerstand nicht unmittelbar.
Bei Episoden können sublinguale Nitrate versucht werden, doch ist die Reaktion bei MVA weniger vorhersehbar als bei einer epikardialen Stenose. Ein gutes Ansprechen identifiziert den Mechanismus nicht, und ein fehlendes Ansprechen schließt eine Ischämie nicht aus.

Eine endotypgesteuerte Therapie ist einer zufälligen Abfolge von Arzneimitteln vorzuziehen. Ein Patient mit Spasmus benötigt eine Vasodilatation; ein Patient mit erhöhtem Widerstand und Tachykardie kann stärker von einer Bedarfssenkung profitieren; ein Mischphänotyp kann eine Kombination erfordern.
Die im Jahr 2026 nach einer Vorstellung im Jahr 2025 veröffentlichte WARRIOR-Studie zeigte bei Frauen mit vermuteter ANOCA/INOCA gegenüber der üblichen Versorgung keine signifikante Verringerung des kombinierten Endpunkts durch eine standardisierte intensive Strategie aus hochintensivem Statin, ACE-Hemmer/ARB und Aspirin. Die Interpretation wird durch eine geringere statistische Power als erwartet und den starken Einsatz dieser Therapien auch in der Kontrollgruppe eingeschränkt.

Das WARRIOR-Ergebnis darf nicht als Beleg dafür interpretiert werden, dass Statine oder RAAS-Hemmer bei einer unabhängigen Indikation nutzlos wären. Es zeigt vielmehr, dass eine einheitliche Strategie die Phänotypisierung nicht ersetzt und dass der in dieser Population speziell der intensiven Therapie zurechenbare Nutzen hinsichtlich klinischer Ereignisse ungewiss bleibt.
Aspirin darf nicht automatisch jedem Patienten mit INOCA ohne dokumentierte Atherosklerose verordnet werden, da das Blutungsrisiko gegen einen nicht definierten präventiven Nutzen abgewogen werden muss. Plaquenachweis und Gesamtrisiko bestimmen die Entscheidung.

Rehabilitation, stufenweise gesteigerte Bewegung und Stressbewältigung können Leistungsfähigkeit und Symptomwahrnehmung verbessern. Psychologische Unterstützung ist sinnvoll, wenn Angst und Furcht vor Aktivität die Beeinträchtigung verstärken, muss jedoch in eine sorgfältige kardiologische Diagnostik integriert werden und darf diese nicht ersetzen.

Prognose, Komplikationen und klinische Bedeutung

Die Prognose von ANOCA/INOCA ist nicht einheitlich gutartig. Patienten mit deutlich verminderter CFR, diffuser Atherosklerose, Diabetes oder anderen Risikofaktoren können eine höhere Ereignisrate aufweisen. Das Sterberisiko bleibt im Allgemeinen niedriger als bei komplexer obstruktiver Koronarerkrankung, doch die Belastung durch Symptome und Krankenhausaufnahmen ist hoch.
Die häufigste Komplikation ist eine persistierende Angina pectoris mit Einschränkung der Lebensqualität. Wird der Endotyp nicht diagnostiziert, entstehen häufig Zyklen nicht schlüssiger Untersuchungen, zufällige Therapiewechsel und Misstrauen des Patienten.

Ein Vasospasmus kann mit ventrikulären Arrhythmien und selten mit Infarkt oder plötzlichem Herztod verbunden sein, insbesondere wenn er eine länger anhaltende Okklusion verursacht. Seine Erkennung ist daher auch über die Symptomkontrolle hinaus wichtig.
Eine CMD kann zusammen mit HFpEF und anderen kardiometabolischen Phänotypen auftreten. Eine verminderte Koronarreserve, Entzündung und erhöhte Füllungsdrücke können sich gegenseitig beeinflussen, doch nicht jeder Patient mit HFpEF und verminderter CFR hat ein „Syndrom X“.

In der Nachsorge müssen Symptome, Funktionsfähigkeit, Blutdruck, Lipide und neue Zeichen einer epikardialen Erkrankung überwacht werden. Das Auftreten eines neuen klinischen Musters erfordert eine erneute Beurteilung, da ein Patient mit früherer INOCA später eine obstruktive Atherosklerose oder ein echtes ACS entwickeln kann.
Die zeitgemäße Terminologie besitzt daher praktischen Wert: Wird „Syndrom X“ durch mikrovaskuläre Angina, Vasospasmus oder einen anderen definierten Endotyp ersetzt, lassen sich Diagnose, Therapie und Prognose mit einem überprüfbaren Mechanismus verknüpfen. Der historische Begriff kann der Wiedererkennbarkeit wegen beibehalten werden, sollte die klinische Beurteilung jedoch nicht abschließen.

ANOCA/INOCA-Endotypen und zeitgemäße Terminologie

Der Begriff „Syndrom X“ entstand in einer Zeit, in der die Koronarangiographie das wichtigste anatomische Verfahren war und die Mikrozirkulation nicht routinemäßig gemessen werden konnte. Patienten mit Schmerzen, positivem Belastungstest und scheinbar normalen Koronararterien wurden trotz unterschiedlicher Mechanismen zusammengefasst. Die moderne Physiologie hat aus einer Ausschlussbezeichnung eine Reihe positiv diagnostizierbarer Endotypen gemacht.
Die strukturelle mikrovaskuläre Angina ist durch einen erhöhten minimalen Widerstand und eine verminderte Vasodilatationsfähigkeit gekennzeichnet. Der Patient kann eine niedrige CFR und einen erhöhten IMR aufweisen. Zu den assoziierten Faktoren gehören Hypertonie, Diabetes, Hypertrophie und diffuse Atherosklerose.

Bei der funktionellen mikrovaskulären Angina kann eine niedrige CFR bei nicht deutlich erhöhtem minimalem Widerstand vorliegen, häufig aufgrund eines erhöhten Ruheflusses oder einer Dysregulation; diese Unterscheidung stößt auf zunehmendes Interesse, weil sie unterschiedliche Interventionen an Herzfrequenz, Bedarf oder Gefäßtonus erfordern kann.
Ein mikrovaskulärer Spasmus wird diagnostiziert, wenn Acetylcholin Symptome und ischämische EKG-Veränderungen reproduziert, ohne eine epikardiale Konstriktion von ≥90 %, die einen epikardialen Spasmus definieren würde. Der Mechanismus umfasst eine arterioläre Hyperreaktivität und Endotheldysfunktion.

Ein epikardialer Vasospasmus kann zusammen mit einer CMD bestehen. Bei diesen Patienten sind Kalziumantagonisten von zentraler Bedeutung, während nicht selektive Betablocker ungünstig sein können. Eine allgemeine Diagnose MVA würde somit eine wesentliche therapeutische Information verlieren.
Daneben gibt es einen Mischendotyp mit verminderter CFR/hohem Widerstand und positiver Spasmusprovokation; diese Patienten können eine größere Symptomlast aufweisen und Arzneimittelkombinationen benötigen. Das Ansprechen auf ein einzelnes Mittel darf nicht rückwirkend als diagnostischer Test verwendet werden.

Einige Patienten mit Angina pectoris und nicht obstruktiven Koronararterien zeigen in vasomotorischen Tests keine Auffälligkeiten. Die Schmerzen können auf nicht koronare kardiale oder extrakardiale Ursachen zurückzuführen sein. Ein negativer Funktionstest ist daher nützlich, weil er eine unbefristete antianginöse Therapie ohne Zielstruktur vermeiden hilft.
Das Vorliegen einer nicht obstruktiven Plaque bildet eine weitere, getrennte diagnostische Achse. Ein Patient kann CMD und Atherosklerose haben; ein anderer einen Vasospasmus ohne Plaque; ein dritter eine nicht obstruktive Plaque ohne vasomotorische Dysfunktion. Die atherosklerotische Prävention muss entsprechend angepasst werden.

MINOCA ist nicht gleichbedeutend mit INOCA. MINOCA ist eine Arbeitsdiagnose einer Myokardschädigung bei nicht obstruktiven Koronararterien, während INOCA eine Ischämie ohne obstruktive Koronarerkrankung betrifft. Eine Verwechslung der Begriffe führt zu Fehlern bei der Auswahl von Bildgebung und Therapie.
Auch HFpEF und CMD können sich überschneiden. Bei HFpEF können ein erhöhter Füllungsdruck und eine kapilläre Rarefizierung die Flussreserve vermindern; eine niedrige CFR beweist jedoch nicht, dass die Mikrozirkulation die einzige Ursache der Dyspnoe ist.

Invasive Physiologie: Messungen, Schwellenwerte und Interpretation

Vor der Untersuchung der Mikrozirkulation muss eine relevante epikardiale Stenose ausgeschlossen werden. Eine FFR >0,80 oder nicht hyperämische Indizes oberhalb der validierten Schwellenwerte sprechen gegen einen epikardialen Gradienten, der die Ischämie im untersuchten Segment ausreichend erklären könnte. Eine diffuse Erkrankung kann den Druck jedoch entlang des gesamten Gefäßes vermindern, ohne dass eine einzelne fokal hochgradige Stenose vorliegt.
Die invasive CFR mittels Thermodilution verwendet das Verhältnis der mittleren Transitzeiten in Ruhe und unter Hyperämie; bei der Dopplermessung wird das Verhältnis der hyperämischen zur basalen Flussgeschwindigkeit verwendet. Werte <2,0-2,5 wurden in verschiedenen Studien und mit verschiedenen Techniken als pathologisch eingestuft. Der Schwellenwert hängt von der Methodik ab und darf ohne Kenntnis des Protokolls nicht übertragen werden.

Der IMR wird als distaler Druck multipliziert mit der mittleren Transitzeit während der Hyperämie berechnet. Ein Schwellenwert ≥25 wird üblicherweise für eine strukturelle CMD verwendet. Da die Messung von der Qualität der Injektionen und der Stabilität der Hyperämie abhängt, ist technische Erfahrung wichtig.
Mit kontinuierlicher Thermodilution lassen sich der absolute coronary blood flow und der mikrovaskuläre Widerstand abschätzen; diese Technik kann die Reproduzierbarkeit verbessern und Phänotypen charakterisieren, die durch herkömmliche Messungen unvollständig dargestellt werden, ihre klinische Verbreitung befindet sich jedoch noch in Entwicklung.

Der Acetylcholin-Test wird mit steigenden Dosen und Überwachung von Symptomen, EKG und Angiographie durchgeführt. Die Provokation muss in erfahrenen Zentren erfolgen, da sie einen schweren Spasmus, eine Bradykardie oder Arrhythmien auslösen kann, die im Allgemeinen mit intrakoronarem Nitrat und geeigneter Behandlung reversibel sind.
Die Diagnose eines epikardialen Spasmus erfordert typischerweise Symptome, ischämische Veränderungen und eine ausgeprägte angiographische Konstriktion. Treten Symptome und EKG-Veränderungen ohne die diagnostische epikardiale Konstriktion auf, wird dies als microvascular spasm gewertet. Die endotheliale Reaktion kann zusätzlich mit nicht spasmogenen Dosen beurteilt werden.

Adenosin und Acetylcholin prüfen unterschiedliche Funktionen. Adenosin beurteilt vorwiegend die endothelunabhängige Vasodilatationsfähigkeit und den minimalen Widerstand, während Acetylcholin die endothelabhängige Vasomotorik und die Spasmusneigung beurteilt. Ein Test kann normal und der andere pathologisch sein.
Der koronare Funktionstest muss unter Berücksichtigung des aktuellen Blutdrucks und der aktuellen Herzfrequenz interpretiert werden. Tachykardie, Hypertonie oder Anämie können den Ruhefluss steigern und die CFR vermindern. Die Diagnose ist keine einzelne Zahl, sondern ein kohärentes physiologisches Muster.

Die Reproduktion des gewohnten Symptoms während der Provokation erhöht die klinische Relevanz. Eine leichte physiologische Abweichung ohne Zusammenhang mit den Schmerzen kann als alleinige Erklärung der Symptome weniger überzeugend sein als eine Reaktion, die das Beschwerdebild des Patienten eindeutig reproduziert.
Das Verfahren kann während desselben Zugangs wie die diagnostische Koronarangiographie durchgeführt werden; dadurch wird vermieden, die Koronararterien als „normal“ zu bezeichnen und den Patienten ohne Diagnose zu entlassen, doch sind dafür Organisation und geschulte Untersucher erforderlich.

Nicht invasive Bildgebung der Mikrozirkulation und Differenzialdiagnose

Die PET gehört zu den am besten validierten nicht invasiven Verfahren zur Quantifizierung des Myokardblutflusses. Tracer wie Rubidium-82, N-13-Ammoniak oder O-15-Wasser ermöglichen die Berechnung des Ruhe- und Stressflusses sowie der myocardial flow reserve. Eine globale Verringerung ohne obstruktive Stenosen deutet auf eine CMD oder diffuse Erkrankung hin.
Mit abnehmender myocardial flow reserve verschlechtert sich die Prognose unabhängig vom Geschlecht kontinuierlich; dies zeigt, dass die CMD nicht nur eine symptomatische Erklärung ist, sondern einen vaskulären Phänotyp mit erhöhtem Risiko kennzeichnen kann.

Die Perfusions-CMR vermeidet ionisierende Strahlung und charakterisiert gleichzeitig Funktion, Narbe und Ödem. Quantitative Methoden der myocardial perfusion reserve verbessern zunehmend die Erkennung diffuser Ischämien und überwinden die Grenze einer rein visuellen regionalen Beurteilung.
Die herkömmliche SPECT kann bei ausgeglichener oder diffuser Ischämie eine verminderte Sensitivität aufweisen. Ein normaler Befund schließt eine CMD nicht aus, insbesondere wenn die Symptome typisch sind und die klinische Wahrscheinlichkeit hoch bleibt.

Die CCTA spielt eine zentrale Rolle beim Ausschluss obstruktiver Atherosklerose und bei der Quantifizierung der Plaquelast. Sie misst die Mikrozirkulation nicht unmittelbar, auch wenn FFR-CT und CT-Perfusion in bestimmten Situationen funktionelle Informationen liefern können.
Die Magnetresonanztomographie ist besonders nützlich bei der Differenzialdiagnose von Myokarditis, hypertropher Kardiomyopathie und Takotsubo-Syndrom; diese Erkrankungen können Schmerzen, ein abnormes EKG und nicht obstruktive Koronararterien verursachen und müssen erkannt werden, bevor sämtliche Befunde einer CMD zugeschrieben werden.

Ein Vasospasmus kann episodisch auftreten und während nicht invasiver Tests fehlen. Ein Langzeit-EKG mit Episoden vorübergehender ST-Streckenhebung während der Symptome kann auf einen Vasospasmus hindeuten, doch die Sensitivität ist begrenzt und die definitive Diagnose erfordert häufig eine Provokation.
Anämie, Hyperthyreose und Tachyarrhythmien erhöhen den Bedarf und können bei verminderter mikrovaskulärer Reserve Symptome verursachen. Die Behandlung systemischer Erkrankungen gehört zum diagnostisch-therapeutischen Vorgehen und kann die Belastung ohne ein zusätzliches Antianginosum vermindern.

Das Syndrom nicht kardialer Brustschmerzen bleibt häufig. Gastroösophagealer Reflux, muskuloskelettale Schmerzen und Angststörungen können gleichzeitig mit einer CMD bestehen. Präzisionsmedizin verlangt, sowohl eine kardiale Überdiagnose als auch einen voreiligen Ausschluss des Herzens zu vermeiden.

Endotypgerechte Therapie, klinische Evidenz und Unsicherheitsbereiche

Bei einer CMD mit hohem Widerstand und erhöhter Herzfrequenz senken Betablocker den Bedarf und verlängern die Diastole. Nebivolol besitzt zudem NO-vermittelte vasodilatatorische Eigenschaften, doch die spezifische Evidenz zu den klinischen Ergebnissen bei MVA ist begrenzt. Die Auswahl richtet sich nach Symptomen, Blutdruck und Komorbiditäten.
ACE-Hemmer können in einigen Studien die CFR und Endothelfunktion verbessern, insbesondere bei hypertensiven Patienten. Ein spezifischer Nutzen hinsichtlich klinischer Ereignisse bei INOCA ist jedoch nicht endgültig nachgewiesen. WARRIOR hat gezeigt, wie schwierig es ist, den zusätzlichen Effekt einer einheitlichen Strategie in einer bereits gut behandelten Population nachzuweisen.

Statine werden bei Atherosklerose, Dyslipidämie oder ausreichend hohem Risiko eingesetzt, nicht weil jede Form des Spasmus durch LDL verursacht würde. Neben der Verringerung des atherosklerotischen Risikos können sie die Endothelfunktion verbessern, doch das Lipidziel muss den Präventionsleitlinien folgen.
Dihydropyridin- und Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten vermindern den Vasospasmus durch Entspannung der glatten Muskulatur. In schweren Fällen können hohe Dosen oder Kombinationen erforderlich sein, wobei Blutdruck, Herzfrequenz und Ventrikelfunktion überwacht werden müssen.

Lang wirksame Nitrate sind beim epikardialen Vasospasmus sehr wirksam, bei struktureller mikrovaskulärer Angina jedoch häufig weniger. Toleranzentwicklung und Kopfschmerzen begrenzen die Langzeitanwendung. Bei einigen Formulierungen kann ein nitratfreies Intervall erforderlich sein.
Ranolazin hemmt den späten Natriumeinstrom und vermindert Kalziumüberladung und diastolische Wandspannung. Studien bei MVA lieferten heterogene Ergebnisse; Analysen deuten auf einen möglichen Nutzen bei Patienten mit stärker verminderter CFR hin. QT-Verlängerung und Wechselwirkungen müssen berücksichtigt werden.

Ivabradin hemmt selektiv den If-Strom des Sinusknotens und kann die Symptome verbessern, wenn eine erhöhte Herzfrequenz zum Bedarf beiträgt. Es darf bei Vorhofflimmern nicht eingesetzt werden und ersetzt die Behandlung des Spasmus nicht.
Trimetazidin verändert die Nutzung energetischer Substrate und kann in einigen Ländern als Antianginosum eingesetzt werden. Es ist nicht überall verfügbar oder zugelassen und verfügt über keinen spezifischen Nachweis einer MACE-Reduktion bei MVA.

Zu den nicht medikamentösen Maßnahmen gehören regelmäßige körperliche Aktivität, die Endothelfunktion und Leistungsfähigkeit verbessert, sowie Gewichts- und Schlafmanagement. Bei Patienten mit belastungsinduzierten Symptomen muss das Training schrittweise gesteigert werden, damit die Angst vor Schmerzen nicht zu weiterer Dekonditionierung führt.
Eine Östrogentherapie darf nicht mit dem Ziel verordnet werden, MVA zu behandeln oder koronare Ereignisse zu verhindern. Die kardiovaskulären Wirkungen der Hormontherapie hängen von Alter, Zeitpunkt und Formulierung ab und richten sich nach spezifischen gynäkologischen Indikationen.

Neuromodulation und Rückenmarkstimulation wurden bei refraktärer Angina untersucht, sind jedoch keine Erstlinientherapie der MVA. Bevor sie erwogen werden, sind eine physiologische Diagnose und eine tatsächlich optimierte medikamentöse Therapie unerlässlich.
Die Forschung untersucht neue Angriffspunkte an Endothelin, Entzündung und Stoffwechsel; diese Strategien müssen als experimentell gelten, bis randomisierte Studien einen klinisch relevanten Nutzen nachweisen.

Langzeitprognose, Geschlecht und Lebensqualität

Studien wie WISE haben gezeigt, dass Frauen mit ischämischen Symptomen und nicht obstruktiven Koronararterien nicht dasselbe Risiko wie vollständig gesunde Populationen aufweisen. Die Belastung durch Risikofaktoren, nicht obstruktive Plaques und vaskuläre Dysfunktion bestimmt eine intermediäre und variable Prognose.
Eine in der PET oder invasiv gemessene verminderte CFR ist mit einem höheren Ereignisrisiko verbunden. Die Prognose hängt somit von der physiologischen Schwere und nicht allein vom prozentualen Ausmaß der epikardialen Stenose ab; dies ist eine der wichtigsten Veränderungen gegenüber dem früheren Konzept eines „gutartigen“ Syndroms X.

Die WARRIOR-Studie zeigte, dass die Ereignisse bei Frauen mit vermuteter INOCA stark von Krankenhausaufnahmen wegen Angina pectoris bestimmt wurden. Selbst wenn Mortalität und Infarktrate nicht sehr hoch sind, können Morbidität und Ressourcenverbrauch erheblich sein.
Die Symptomverbesserung durch die CorMicA-Strategie zeigt, dass eine physiologische Diagnose auch ohne Nachweis einer MACE-Reduktion therapeutischen Wert besitzt. Lebensqualität und Verringerung der Angina sind bei einem chronischen Syndrom wichtige Endpunkte.

Frauen mit INOCA können eine höhere Prävalenz der CMD aufweisen, doch die Mechanismen können sich zwischen Männern und Frauen unterscheiden. Die Forschung muss vermeiden, Ergebnisse weiblicher Kohorten auf alle Patienten zu übertragen, ohne das Geschlecht als biologischen und sozialen Effektmodifikator zu bewerten.
Die Menopause verändert Endothelfunktion und Risikoverteilung, es existiert jedoch kein Hormontest zur Diagnose einer CMD. Traditionelle Faktoren und physiologische Messungen bleiben entscheidend.

Bei der Kommunikation der Prognose müssen zwei Extreme vermieden werden: zu behaupten, es sei „nichts vorhanden“, weil die Koronararterien nicht obstruiert sind, oder jede CMD als gleichwertig mit einer schweren koronaren Mehrgefäßerkrankung darzustellen. Eine präzise Kommunikation vermindert Angst und fördert die Adhärenz.
Die Nachsorge richtet sich nach Symptomen und Risiko. Neu aufgetretene anhaltende Angina pectoris, EKG-Veränderungen oder Troponin müssen auch bei früherer MVA-Diagnose als mögliches ACS beurteilt werden. Eine chronische Diagnose schützt nicht vor späterer Atherothrombose.

Die künftige Forschung zielt darauf ab, Physiologie, Bildgebung, Omik und klinische Phänotypen zu integrieren, um Untergruppen zu identifizieren, die tatsächlich auf bestimmte Therapien ansprechen. Die Überwindung des Syndrom-X-Konzepts ist somit ein Beispiel für den Übergang von der deskriptiven zur mechanistischen Medizin.

Endothelbiologie, Entzündung und Interaktion zwischen Herz und Gesamtorganismus

Das Koronarendothel übersetzt Scherstress über eNOS und die Bildung von Stickstoffmonoxid in vasodilatatorische Signale. Oxidativer Stress und Entzündung vermindern die Bioverfügbarkeit von NO sowohl durch dessen Verbrauch als auch durch eine Beeinträchtigung der Enzymfunktion. Die Folge sind eine geringere Dilatationsfähigkeit und eine höhere Empfindlichkeit gegenüber vasokonstriktorischen Reizen.
Endothelin-1 ist ein starker Vasokonstriktor; seine Konzentration oder die Rezeptorantwort kann bei einigen CMD-Phänotypen erhöht sein. Endothelinantagonisten wurden als potenzielle Therapien untersucht, gehören jedoch noch nicht zum Standard bei MVA.

Oxidativer Stress entsteht durch NADPH-Oxidasen, Mitochondrien und andere Quellen und kann Ionenkanäle sowie die Funktion der glatten Muskulatur verändern. Rauchen, Diabetes und oxidiertes LDL verstärken diese Signalwege und erklären einen Teil der Überschneidung zwischen atherosklerotischen und vasomotorischen Faktoren.
Systemische Entzündung kann die Mikrozirkulation über Zytokine, endotheliale Aktivierung und Rarefizierung verändern. Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis oder Lupus weisen eine höhere CMD-Prävalenz auf, doch eine spezifische immunmodulatorische Therapie zur Korrektur der Mikrozirkulation ist nicht standardisiert.

Eine Insulinresistenz schwächt den PI3K-Akt-eNOS-Signalweg und kann eine durch MAPK und Endothelin vermittelte Vasokonstriktion begünstigen; dieser Mechanismus verbindet das metabolische Syndrom bereits vor Auftreten eines manifesten Diabetes mit der mikrovaskulären Funktion.
Ein erhöhter Blutdruck induziert arterioläres Remodeling und eine Mediahypertrophie, wodurch der minimale Widerstand steigt. Die Blutdruckkontrolle ist daher eine kausale Behandlung des strukturellen Substrats und nicht nur eine allgemeine Präventionsmaßnahme.

Eine kapilläre Rarefizierung verringert die für den Austausch verfügbare Oberfläche und vergrößert die Diffusionsstrecke des Sauerstoffs. Sie kann bei ventrikulärer Hypertrophie und HFpEF besonders bedeutsam sein, da das Verhältnis zwischen Myokardmasse und Kapillardichte ungünstig wird.
Das autonome Nervensystem moduliert den Koronartonus. Psychischer Stress kann bei anfälligen Patienten Vasokonstriktion und Ischämie auslösen; Studien zur Ischämie unter mentalem Stress haben gezeigt, dass die Physiologie nicht ausschließlich von körperlicher Belastung abhängt.

An der Schmerzwahrnehmung sind kardiale afferente und zentrale Bahnen beteiligt. Manche Patienten können eine Sensibilisierung entwickeln, die die Symptome im Verhältnis zum Ausmaß der Ischämie verstärkt; dies widerlegt die vaskuläre Diagnose nicht, kann jedoch für eine gute klinische Kontrolle einen multimodalen Ansatz erfordern.
Das Mikrobiom und andere systemische Mechanismen sind Gegenstand der Forschung, derzeit existieren jedoch keine validierten mikrobiotischen Interventionen zur Behandlung der CMD. Biologisch interessante Hypothesen müssen von klinisch belegten Therapien unterschieden werden.

Die Mikrozirkulation wird auch durch Anämie, Blutviskosität und Perfusionsdruck beeinflusst. Vor der Diagnose einer primären Dysfunktion müssen Erkrankungen korrigiert werden, die den globalen Sauerstofftransport vermindern oder den Bedarf erhöhen.
Die Biologie erklärt, warum ANOCA/INOCA häufig multifaktoriell ist. Es gibt keinen einzelnen Biomarker, der die funktionelle Messung von Reserve, Widerstand und Vasoreaktivität ersetzen könnte.

Schrittweise klinische Strategie und Nachsorge

Der erste Schritt besteht darin, zu bestätigen, dass die Symptome mit einer Ischämie vereinbar sind, und die Wahrscheinlichkeit einer obstruktiven Koronarerkrankung zu beurteilen. Zeigt die CCTA eine intermediäre Stenose, muss deren physiologische Relevanz geklärt werden, bevor der Patient als INOCA klassifiziert wird.
Liegen keine obstruktiven Stenosen vor und bestehen die Symptome fort, wird mit PET, CMR oder anderen geeigneten Verfahren nach einer Ischämie gesucht. Bei Patienten mit erheblichen Symptomen trotz Therapie ermöglicht der invasive koronare Funktionstest die umfassendste Phänotypisierung.

Die Diagnose muss ausdrücklich angegeben werden, beispielsweise „mikrovaskuläre Angina mit CFR 1,7 und IMR 32, ACh negativ“ oder „vasospastische Angina mit provoziertem epikardialem Spasmus“; diese Präzision macht verständlich, weshalb ein Betablocker oder ein Kalziumantagonist gewählt wurde.
Nach Beginn der Therapie werden bei der Nachsorge Episodenhäufigkeit, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität beurteilt. Der Seattle Angina Questionnaire kann das Ansprechen objektiver quantifizieren als ein allgemeiner Eindruck.

Bei anhaltenden Symptomen werden zunächst Adhärenz und Dosierung überprüft. Viele Patienten erhalten Arzneimittel in sehr niedrigen Dosen oder setzen sie wegen unerwünschter Wirkungen ab. Erst nach Optimierung der endotypgerechten Behandlung ist die Ergänzung weiterer Antianginosa sinnvoll.
Neu auftretende Ruhesymptome, Synkope, EKG-Veränderungen oder Biomarker müssen als mögliches neues Ereignis behandelt und dürfen nicht automatisch der bekannten MVA zugeschrieben werden. Das Koronarprofil kann sich im Laufe der Zeit verändern.

Die Kontrolle der Risikofaktoren wird jährlich oder häufiger neu beurteilt. Eine nicht obstruktive Plaque erfordert eine der Plaquelast entsprechende Prävention, während ein Patient ohne Plaque, aber mit Vasospasmus ein anderes atherosklerotisches Profil aufweist.
Eine kardiologische Rehabilitation oder ein Bewegungsprogramm kann besonders hilfreich sein, wenn der Patient seine Aktivität aus Angst vor Schmerzen drastisch eingeschränkt hat. Überwachtes Training ermöglicht es, Vertrauen zurückzugewinnen und die Endothelfunktion zu verbessern.

Bleibt die Diagnose unklar, kann eine erneute Beurteilung in einem auf ANOCA/INOCA spezialisierten Zentrum wiederholte konventionelle Koronarangiographien vermeiden, die stets dasselbe Lumen darstellen, ohne die Physiologie zu untersuchen.
In der Kommunikation muss erklärt werden, dass „nicht obstruktiv“ nicht „eingebildet“ bedeutet und dass das Risiko zugleich nicht mit dem einer kritischen Stenose identisch ist; diese ausgewogene Position verbessert die therapeutische Beziehung und vermindert sowohl Unterbehandlung als auch übermäßige Medikalisierung.

Unterschiede zu anderen nicht obstruktiven Koronarsyndromen

Der klassische Prinzmetal-Vasospasmus ist durch Ruheepisoden mit vorübergehender ST-Hebung und ausgeprägter epikardialer Konstriktion gekennzeichnet. Das historische Syndrom X war dagegen häufig mit positiven Belastungstests und angiographisch normalen Koronararterien verbunden. Heute können beide Krankheitsbilder mittels vasomotorischer Provokation unterschieden werden.
Das slow coronary flow phenomenon beschreibt eine verzögerte Kontrastmittelpassage ohne relevante Stenose. Es kann einen erhöhten mikrovaskulären Widerstand widerspiegeln, ist jedoch nicht gleichbedeutend mit MVA und muss im Kontext interpretiert werden.

Eine Myokardbrücke kann bei ausgewählten Patienten eine systolische Kompression eines epikardialen Segments und eine Ischämie verursachen. Sie kann zusammen mit Vasospasmus oder Endotheldysfunktion bestehen und darf nicht automatisch als mikrovaskuläre Angina klassifiziert werden.
Eine spontane Koronararteriendissektion kann abheilen und nicht obstruktive Koronararterien, aber anhaltende Symptome hinterlassen. Schmerzen nach SCAD sind häufig und können mehrere Mechanismen haben; die Vorgeschichte verändert das Risiko und die Auswahl von Provokationstests.

MINOCA erfordert zur Ermittlung des Mechanismus einen diagnostischen Pfad mit CMR und, sofern angezeigt, intrakoronarer Bildgebung und Funktionstests, da sie sowohl Koronarerkrankungen als auch zunächst ähnlich erscheinende nicht ischämische Ursachen umfassen kann. Nach Dokumentation einer Nekrose darf die Behandlung nicht allgemein auf ein Syndrom X zurückgeführt werden.
Das Takotsubo-Syndrom ist durch eine vorübergehende Ventrikeldysfunktion und häufig einen emotionalen oder körperlichen Auslöser gekennzeichnet; die Mikrozirkulation kann zur Pathophysiologie beitragen, reicht aber nicht aus, um die Erkrankung als MVA zu klassifizieren.

Eine hypertrophe Kardiomyopathie kann aufgrund erhöhter Masse, intramuraler Kompression und kapillärer Rarefizierung eine mikrovaskuläre Ischämie verursachen; in diesem Zusammenhang ist die CMD Folge einer strukturellen Kardiomyopathie, und die Therapie muss vorrangig das Substrat behandeln.
Bei kardialer Amyloidose können Infiltration und mikrovaskuläre Dysfunktion die Reserve vermindern. Auch hier bedeutet eine niedrige CFR kein primäres Syndrom X. Die Gewebecharakterisierung weist den Weg zur Diagnose.

Die Unterscheidung zwischen einer primären CMD und einer CMD infolge von Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankung oder systemischer Erkrankung ist wichtig, weil Behandlung und Prognose von der dominierenden Erkrankung abhängen.
Diese Klassifikation verhindert, dass ein einzelner physiologischer Befund außerhalb seines Zusammenhangs interpretiert wird. Die Mikrozirkulation ist ein gemeinsamer Endweg zahlreicher Erkrankungen und keine einheitliche Diagnose.

Aktuelle Forschung und therapeutische Perspektiven

Die ANOCA/INOCA-Forschung geht von kleinen physiologischen Studien zu pragmatischen Endpunktstudien über. Das neutrale WARRIOR-Ergebnis hat gezeigt, wie schwierig es ist, den Nutzen einer einheitlichen Therapie in einer heterogenen und bereits behandelten Population nachzuweisen.
Ein Ansatz besteht darin, Patienten aufgrund eines dokumentierten Endotyps einzuschließen. Wirkt ein Arzneimittel auf den mikrovaskulären Widerstand, verwässert die Einbeziehung von Patienten mit reinem Vasospasmus den Effekt. Präzisionsmedizin ist daher zugleich eine methodische Strategie für Studien.

Endothelinantagonisten, Modulatoren des NO-cGMP-Signalwegs und metabolische Arzneimittel werden untersucht. Vor ihrer klinischen Einführung müssen sie nicht nur eine Verbesserung der CFR, sondern auch der Symptome oder relevanter klinischer Endpunkte nachweisen.
Die Physiologie mittels kontinuierlicher Thermodilution und absoluter Messungen könnte neue Subtypen anhand von Ruhefluss, Widerstand und hyperämischer Kapazität identifizieren. Vor Festlegung universeller Grenzwerte ist eine Standardisierung zwischen den Zentren erforderlich.

Quantitative PET- und CMR-Bildgebung kann eine leichter zugängliche nicht invasive Phänotypisierung ermöglichen und bei einigen Patienten den Bedarf an invasiven Tests verringern; ein Vasospasmus bleibt ohne Provokation jedoch schwer zu diagnostizieren.
Auf CCTA, EKG und Perfusionsbildgebung angewandte künstliche Intelligenz könnte mit CMD verbundene Muster erkennen, doch Vorhersagemodelle müssen prospektiv validiert werden und dürfen die Physiologie nicht allein aufgrund retrospektiver Genauigkeitswerte ersetzen.

Zirkulierende Biomarker für Endotheldysfunktion, Entzündung und oxidativen Stress werden untersucht. Derzeit besitzt keiner eine ausreichende Spezifität zur Diagnose einer MVA beim einzelnen Patienten.
Die Forschung zu biologischem Geschlecht und Hormonen muss vaskuläre Wirkungen, Alter und soziale Faktoren unterscheiden. Die höhere INOCA-Prävalenz bei Frauen darf nicht dazu führen, die Störung als unspezifische Folge der Menopause zu betrachten.

Die Beteiligung von Patienten an der Festlegung der Endpunkte ist besonders wichtig, weil Angina, Einschränkung und Lebensqualität die Krankheitslast bestimmen. Studien, die nur Tod oder Infarkt messen, erfassen möglicherweise nicht den unmittelbarsten klinischen Nutzen.
Bereits die Standardisierung der Terminologie stellt einen Fortschritt dar. Der Übergang vom „Syndrom X“ zu einer physiologischen Diagnose vermindert Mehrdeutigkeit, verbessert die Forschung und ermöglicht den Aufbau tatsächlich mechanistischer Therapien.

Architektur der Mikrozirkulation und Determinanten der Koronarreserve

Die koronare Mikrozirkulation umfasst präarterioläre Arteriolen, intramyokardiale Arteriolen und Kapillaren, die in der konventionellen Koronarangiographie nicht sichtbar sind; diese Gefäße bestimmen einen großen Teil des Koronarwiderstands und passen den Blutfluss an den metabolischen Bedarf an. Eine angiographisch normale epikardiale Koronararterie kann daher ein Versorgungsgebiet speisen, in dem die Vasodilatationsfähigkeit erheblich vermindert ist.
Die Regulation erfolgt durch das Zusammenspiel metabolischer, myogener, endothelialer und neurohumoraler Mechanismen. Adenosin und andere Metaboliten tragen zur Hyperämie bei, während das Endothel den Tonus über Stickstoffmonoxid, Prostanoide und Endotheline moduliert. Die Dysfunktion kann einen einzelnen Signalweg oder mehrere Komponenten gleichzeitig betreffen und unterschiedliche physiologische Phänotypen erzeugen, die dasselbe Symptom gemeinsam haben können.

Die strukturelle CMD ist durch arterioläres Remodeling, ein erhöhtes Wand-Lumen-Verhältnis, kapilläre Rarefizierung und perivaskuläre Fibrose gekennzeichnet; diese Veränderungen vermindern die maximale Fähigkeit zur Flusssteigerung und können mit Hypertonie, Diabetes, Kardiomyopathien und Alterung verbunden sein. Die funktionelle CMD kann dagegen vorwiegend durch eine gestörte Vasodilatation oder übermäßige Vasokonstriktion ohne ausgeprägten anatomischen Verlust des Gefäßnetzes entstehen.
Die coronary flow reserve ist das Verhältnis zwischen hyperämischem und Ruhefluss. Ein verminderter Wert kann durch einen niedrigen Maximalfluss oder einen ungewöhnlich hohen Ruhefluss entstehen; diese beiden Mechanismen sind nicht gleichwertig: Im ersten Fall kann ein erhöhter minimaler Widerstand dominieren, im zweiten kann trotz relativ erhaltener hyperämischer Reaktion eine scheinbar verminderte Reserve vorliegen. Die moderne Physiologie versucht, diese Phänotypen zu unterscheiden.

Der IMR verwendet Druck und Thermodilution während der Hyperämie zur Schätzung des mikrovaskulären Widerstands. Ein erhöhter Wert deutet unabhängig von einer epikardialen Stenose auf eine strukturelle oder funktionelle Anomalie der Mikrozirkulation hin. CFR und IMR müssen gemeinsam interpretiert werden, da ein Patient eine niedrige CFR bei normalem oder erhöhtem IMR aufweisen kann, Konstellationen, denen unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen.
Die kontinuierliche Thermodilution ermöglicht durch intrakoronare Kochsalzinfusion die Schätzung von absolutem Blutfluss und Widerstand und bietet damit einen unmittelbareren quantitativen Ansatz. Es handelt sich um eine sich entwickelnde Spezialmethode; Grenzwerte und Standardisierung werden weiterhin untersucht. Ihr potenzieller Wert liegt in der Fähigkeit, Ruhefluss, hyperämischen Fluss und Widerstand differenzierter zu trennen.

Der mikrovaskuläre Vasospasmus stellt einen anderen Mechanismus als die verminderte adenosinvermittelte Vasodilatation dar. Während der Acetylcholin-Gabe entwickelt der Patient Symptome und ischämische Veränderungen, ohne dass die epikardiale Konstriktion den zur Definition eines Spasmus der großen Gefäße verwendeten Schwellenwert überschreitet. Der Test weist somit eine pathologische vasokonstriktorische Reaktion der Mikrozirkulation oder eine klinisch relevante Endotheldysfunktion nach.

Acetylcholin-Test, Sicherheit und Interpretation der koronaren Funktionstests

Der Provokationstest mit Acetylcholin wird im Herzkatheterlabor mit schrittweise steigenden intrakoronaren Dosen unter Überwachung von Symptomen, EKG und epikardialem Durchmesser durchgeführt. Ein epikardialer Spasmus wird durch die Kombination aus Symptomreproduktion, ischämischen Veränderungen und ausgeprägter angiographischer Vasokonstriktion definiert. Die Diagnose beruht nicht allein auf dem Brustgefühl, da Symptome auch ohne dokumentierten vasomotorischen Endotyp auftreten können.
Beim mikrovaskulären Spasmus treten Symptome und Ischämie ohne die für den epikardialen vasospastischen Spasmus erforderliche Konstriktion auf; diese Unterscheidung ist klinisch wichtig, weil beide auf Kalziumantagonisten ansprechen können, sich das pathophysiologische Profil und das Ansprechen auf Betablocker oder Nitrate jedoch unterscheiden können. Einige Patienten weisen Mischformen mit epikardialen und mikrovaskulären Auffälligkeiten auf.

Der Test muss in erfahrenen Zentren mit Überwachung, Verfügbarkeit intrakoronarer Nitrate und Möglichkeiten zur Arrhythmiebehandlung durchgeführt werden. Bradykardie, atrioventrikulärer Block, anhaltender Spasmus und Arrhythmien können auftreten, doch ist das Verfahren bei Anwendung standardisierter Protokolle im Allgemeinen sicher. Die Nutzen-Risiko-Abwägung ist bei komplexer Anatomie oder klinischer Instabilität besonders wichtig.
Adenosin beurteilt vorwiegend die endothelunabhängige Vasodilatationsfähigkeit und wird für CFR und IMR verwendet, während Acetylcholin die endotheliale Vasoreaktivität und Spasmusneigung prüft. Ein vollständiger koronarer Funktionstest verwendet daher unterschiedliche Stimuli zur Beantwortung unterschiedlicher Fragen. Ein einzelner normaler Test schließt nicht zwingend alle Formen der Dysfunktion aus.

Eine intermediäre epikardiale Stenose muss physiologisch beurteilt werden, bevor die Symptome der Mikrozirkulation zugeschrieben werden. FFR oder nicht hyperämische Indizes ermöglichen den Ausschluss einer flusslimitierenden Läsion. Eine CMD kann dennoch zusammen mit obstruktiver Atherosklerose bestehen und nach einer PCI fortbestehen, wodurch sich ein Teil der verbleibenden Angina trotz technisch erfolgreicher Revaskularisation erklären lässt.
Die ESC-Leitlinien 2024 messen dem koronaren Funktionstest bei Patienten mit anhaltender ANOCA/INOCA und beeinträchtigter Lebensqualität größere Bedeutung bei. Ziel ist nicht nur die Vergabe einer Bezeichnung, sondern die Identifikation eines Mechanismus, der die Therapie leitet. Die endotypgesteuerte Strategie verbesserte in der CorMicA-Studie Symptome und Lebensqualität, ohne in dieser kleinen Studie eine Verringerung schwerwiegender Ereignisse nachzuweisen.

Ein aussagekräftiger Befundbericht muss die gemessenen Werte, die Methode, die Reaktion während der Acetylcholin-Gabe und die integrierte Interpretation enthalten. Unklare Formulierungen wie „verlangsamte Mikrozirkulation“ reichen nicht aus. Die Standardisierung des Berichts ermöglicht Vergleiche im Verlauf und verhindert, dass mit unterschiedlichen Methoden durchgeführte Tests als vollständig gleichwertig interpretiert werden.

Quantitative Bildgebung und Differenzialdiagnose der nicht obstruktiven Ischämie

Die PET ermöglicht die Quantifizierung des Myokardblutflusses in Ruhe und unter Belastung sowie die Berechnung der myocardial flow reserve. Eine globale Verringerung kann auf CMD oder diffuse Atherosklerose hindeuten, während territoriale Defekte für epikardiale Stenosen sprechen. Die PET besitzt eine robuste quantitative Grundlage, doch Verfügbarkeit und Kosten begrenzen ihren universellen Einsatz.
Die Stress-CMR kann eine subendokardiale Ischämie identifizieren und mit quantitativen Techniken die Myokardperfusion abschätzen. Gleichzeitig ermöglicht sie eine Gewebecharakterisierung und damit den Nachweis von Narben, Myokarditis oder Kardiomyopathien, die Schmerzen und elektrokardiographische Veränderungen erklären könnten. Ein nicht ischämisches Late Gadolinium Enhancement verschiebt die Differenzialdiagnose weg von einem primären Syndrom X.

Die Doppler-Echokardiographie des Ramus interventricularis anterior kann die CFR in erfahrenen Zentren abschätzen. Sie ist nicht invasiv und strahlungsfrei, aber untersucherabhängig und beurteilt vorwiegend ein Versorgungsgebiet. Eine normale CFR in der LAD schließt fokale Auffälligkeiten oder einen Vasospasmus nicht vollständig aus; ein verminderter Wert muss unter Berücksichtigung von Herzfrequenz, Blutdruck und Qualität des Schallfensters interpretiert werden.
Die CCTA dokumentiert nicht obstruktive Plaques und hilft, relevante Stenosen auszuschließen, misst die Mikrozirkulation jedoch nicht unmittelbar. Der Nachweis einer geringgradigen Plaque darf nicht automatisch als Erklärung jeder Anginaepisode gelten. Nicht obstruktive Atherosklerose, CMD und Vasospasmus können zusammen bestehen und unterschiedliche Therapiekomponenten erfordern.

Eine Myokardbrücke kann durch systolische Kompression, verzögerte diastolische Relaxation und proximale Flussveränderungen eine Ischämie verursachen. Ihr anatomisches Vorliegen ist häufig und oft harmlos, weshalb sie vor einer kausalen Zuordnung mit Physiologie und Symptomen korreliert werden muss. Bei relevanten Formen unterscheidet sich die Therapie von der eines reinen Vasospasmus.
Eine mikrovaskuläre Dysfunktion infolge von Ventrikelhypertrophie, Aortenstenose, Amyloidose oder hypertropher Kardiomyopathie darf nicht mit einem primären mikrovaskulären Syndrom verwechselt werden. Die Behandlung der dominierenden strukturellen Erkrankung kann die Perfusion verändern. Ein Ansatz, der die kardiale Bildgebung ignoriert und nur die Koronararterien betrachtet, kann die Hauptdiagnose übersehen.

Individualisierte Therapie, anhaltende Symptome und Prognose

Die Basisbehandlung umfasst die Kontrolle von Blutdruck, Lipiden, Diabetes, Rauchen, Gewicht und körperlicher Aktivität. Auch ohne obstruktive Stenose rechtfertigt eine nicht obstruktive Plaque eine dem atherosklerotischen Risiko entsprechende Prävention. Bei Patienten ohne Plaque muss die Wahl von Statinen oder Thrombozytenaggregationshemmern von den allgemeinen Indikationen und nicht allein vom Vorliegen von Brustschmerzen abhängen.
Bei CMD mit verminderter CFR und erhöhtem Widerstand können Betablocker bei geeigneten Patienten den Bedarf senken und die Diastole verlängern. ACE-Hemmer oder ARB können Blutdruckkontrolle und Endothelfunktion verbessern. Statine sind bei Atherosklerose oder entsprechendem Lipidrisiko angezeigt. Das Ansprechen ist heterogen und erfordert eine an Symptomen und Verträglichkeit orientierte Titration.

Beim Vasospasmus bilden Kalziumantagonisten die Grundlage der Therapie und können bei schweren Formen hohe Dosen oder Kombinationen erfordern. Lang wirksame Nitrate können unter Berücksichtigung von Toleranzentwicklung und Kopfschmerzen ergänzt werden. Nicht selektive Betablocker können den Vasospasmus bei manchen Patienten verschlechtern; ihre Indikation muss sorgfältig geprüft werden, wenn der Spasmus der dominierende Mechanismus ist.
Ranolazin kann bei anhaltender Angina in bestimmten CMD-Endotypen eingesetzt werden, doch Studien zeigten keine einheitlichen Ergebnisse. Der Nutzen scheint in Untergruppen mit besonders stark beeinträchtigter Reserve größer zu sein; dies veranschaulicht, weshalb nicht stratifizierte Studien neutral erscheinen können, obwohl ein biologisch definierter Teil der Population anspricht.

Anhaltende Schmerzen trotz Normalisierung vaskulärer Tests erfordern die Berücksichtigung nozizeptiver Mechanismen und extrakardialer Diagnosen. Eine erhöhte viszerale Sensitivität kann die Wahrnehmung kardialer Reize verstärken, darf jedoch nicht vorschnell zur Psychologisierung des Symptoms verwendet werden. Bevor die Schmerzen einer funktionellen Störung zugeschrieben werden, muss eine dem Risiko angemessene kardiovaskuläre Beurteilung abgeschlossen sein.
Die Prognose ist nicht in absolutem Sinne gutartig. Eine verminderte CFR ist in mehreren Kohorten mit einem höheren Risiko für Ereignisse und Mortalität verbunden, insbesondere wenn sie eine systemische Erkrankung oder diffuse Atherosklerose widerspiegelt; das individuelle Risiko variiert jedoch erheblich und ist nicht mit dem einer kritischen Hauptstammstenose gleichzusetzen. Die Kommunikation muss sowohl Verharmlosung als auch Katastrophisierung vermeiden.

Die WARRIOR-Studie zeigte bei Frauen mit vermuteter ANOCA/INOCA gegenüber der üblichen Versorgung keine signifikante Ereignisreduktion durch eine einheitliche Strategie aus Statin, ACE-Hemmer oder ARB und Aspirin, wobei dieselben Therapien auch in der Kontrollgruppe häufig eingesetzt wurden. Das Ergebnis unterstreicht die Notwendigkeit, atherosklerotische Prävention von einer spezifischen endotypgerechten Behandlung zu unterscheiden, und zeigt, wie schwierig der Nutzen eines nicht selektiven Therapiepakets nachzuweisen ist.
In der Nachsorge müssen Häufigkeit der Angina, funktionelle Einschränkung, Nitratverbrauch, Lebensqualität und Kontrolle der Risikofaktoren erfasst werden. Wiederholte Koronarangiographien ohne relevante klinische Veränderung lösen das Problem nur selten. Die erneute Beurteilung muss durch neue Risikosignale, eine wesentliche Verschlechterung oder die Notwendigkeit einer Neudefinition des Mechanismus geleitet werden.

Die Ersetzung des historischen Begriffs „kardiales Syndrom X“ durch Diagnosen wie mikrovaskuläre Angina, vasospastische Angina und ANOCA/INOCA ist nicht nur semantischer Natur. Sie verwandelt eine Ausschlussbezeichnung in eine positive pathophysiologische Klassifikation, vermindert die Unsicherheit des Patienten und ermöglicht eine rationalere Therapie; diese konzeptionelle Entwicklung zählt zu den wichtigsten Veränderungen der modernen Ischämiekardiologie.